文章背景 

胰腺导管腺癌（PDAC）是最致命的实体瘤之一，患者在确诊时往往已发生远处转移。研究显示，约90%的原发胰腺癌存在微观静脉侵犯（Venous Invasion, VI），这是肿瘤细胞进入血液、播散至肝脏的关键步骤。但令人困惑的是，虽然VI与转移高度相关，却并非所有VI的患者都会复发或转移。

本研究由美国约翰霍普金斯大学团队完成，首次利用空间转录组（GeoMx DSP）和空间蛋白组学（PhenoCycler），系统解析了人类PDAC样本中静脉侵犯区域的分子特征，为理解肿瘤血管入侵及转移提供了全新的空间视角。

研究设计 

团队采用 GeoMx DSP Whole Transcriptome Atlas平台，利用SMA（α-SMA）标记血管平滑肌层，Desmin标记静脉平滑肌细胞，PanCK标记肿瘤上皮细胞，实现了对静脉侵犯部位肿瘤细胞的特异性空间捕获与全转录组分析。

对8位未经治疗的 PDAC患者的95个组织区域进行空间转录组测序，涵盖以下四类组织区：
● 正常胰腺导管（ND）
● 胰腺癌间质区（PDAC）
● 神经侵犯区（PNI）
● 静脉侵犯区（VI）

主要发现 

1、VI区肿瘤细胞呈上皮化趋势，分子特征更接近正常导管

主成分分析显示，VI区肿瘤细胞的基因表达更靠近正常导管，而非肿瘤间质区。VI区上调的基因富集于上皮分化与胰腺外分泌功能相关通路，包括 CFTR、AMY1A、REG1B、GP2 等典型良性上皮标志基因。相反，EMT、侵袭和基质相关基因显著下调。这些结果表明，静脉内的肿瘤细胞反而呈现出更上皮化的状态，提示它们可能通过保持上皮特性的方式实现集体入侵，而非单细胞迁移。

2、VI表达谱对应经典型，而间质PDAC更偏基底型

根据Moffitt亚型分类分析，VI 区富集Classical subtype（GATA6⁺, epithelial-like）基因特征，而PDAC间质区富集Basal-like subtype（KRT17⁺, mesenchymal-like）特征。同一患者体内的不同区域也呈现出这一趋势：静脉内癌细胞呈经典型、上皮样；而间质区癌细胞呈基底型、间充质样。这一结果揭示了胰腺癌内部存在显著的空间亚型异质性。

3、不同形态学类型的VI，对应不同的分子特征

研究者进一步将VI分为三类：
VI–IN-like(上皮样)：保留血管结构，形成新腔道
VI–destructive(破坏型)：破坏血管壁、伴纤维化
VI–conventional(常规型)：肿瘤团块位于血管腔内

结果发现VI–IN-like富集MYC及氧化磷酸化通路，分子特征偏上皮样、经典型，而VI–destructive富集EMT与TGFβ通路，更接近基底型、间充质表型。即便存在p53、SMAD4、CDKN2A 等驱动基因差异，这种形态–分子对应关系依然成立。

4、静脉侵犯并非转移中间态

当研究团队将这些VI特征与公开的转移性PDAC RNA-seq 数据进行比对时，发现转移灶更接近PDAC间质区，而非静脉侵犯区。循环肿瘤细胞（CTC）中则同时存在VI和PDAC的特征基因。这意味着，静脉侵犯中的癌细胞可能代表一种独立的上皮化侵袭状态，并非直接等同于转移播散的分子前体。

5、蛋白组验证：VI- IN-like富集CLDN18.2、GATA6、TFF1

在PhenoCycler空间蛋白组分析中，研究者检测了9个蛋白标志物。结果显示经典型标志物 GATA6、CLDN18.2、TFF1在VI–IN-like区高表达，基底型标志物KRT17、S100A2在PDAC与VI–destructive中更高。VI 标志蛋白MUC13、CEACAM5则显著富集于静脉侵犯区域。这一空间蛋白验证进一步证实了静脉侵犯存在形态-分子耦合的细胞状态异质性。

文章小结

这项研究首次通过空间多组学技术，系统刻画了胰腺癌静脉侵犯（VI）的分子特征。研究发现VI区肿瘤细胞呈现上皮化、经典型特征，而非侵袭性更高的基底型。不同形态学类型的VI（IN-like与destructive）对应不同分子状态。静脉侵犯并不等同于转移，而是一个独立的空间生物学阶段。这项研究为理解 PDAC血行静脉转移的早期分子事件提供了新视角，并为未来基于空间分型的预后评估与靶向治疗策略奠定了基础。