雄激素受体激动剂Dihydrotestosterone的作用机制及在科研上的应用
2025-06-18 来源:本站 点击次数:48Dihydrotestosterone（DHT，5α-DHT，Androstanolone，AbMole，M6033）是一种雄激素受体（AR）的激动剂，Dihydrotestosterone可以调节相关基因表达、促进细胞增殖以及构建前列腺增生模型和多囊卵巢综合征（PCOS）动物模型。AbMole为全球科研客户提供高纯度、高生物活性的抑制剂、细胞因子、人源单抗、天然产物、荧光染料、多肽、靶点蛋白、化合物库、抗生素等科研试剂，全球大量文献专利引用。
一、作用机制
Dihydrotestosterone（DHT，AbMole，M6033）是雄激素受体（AR）的激动剂，AR 属于核受体超家族，是一种配体依赖型的转录因子，包含多个功能结构域，如N端转录激活域（NTD）、DNA 结合域（DBD）、铰链区以及 C 端配体结合域（LBD）。其中，LBD 是 DHT 的特异性结合位点，其空间构象高度保守，决定了AR对DHT的高亲和力和特异性识别[1]。
图 1. AR可参与基因表达调控和信号[1]
当 Dihydrotestosterone（DHT，AbMole，M6033）进入靶细胞后，凭借其脂溶性，能够自由穿过细胞膜，与细胞质中处于非活性状态的 AR 结合。在未结合DHT时，AR与热休克蛋白（HSPs）等多种分子伴侣形成复合物，处于非活性的折叠状态。DHT与AR的LBD结合后，会诱导 AR 发生一系列复杂的构象变化。这种构象改变促使 AR 与 HSPs 解离，暴露隐藏在复合物内部的核定位信号（NLS）。同时，AR 分子内的一些关键位点发生磷酸化修饰，进一步稳定其活性构象。随后，结合了 DHT的AR通过NLS与细胞核内的输入蛋白相互作用，以主动运输的方式穿过核膜进入细胞核。进入细胞核的 AR-DHT复合物会发生二聚化，可以识别并紧密结合到 DNA 上的雄激素应答元件（ARE）。ARE通常是一段具有特定核苷酸序列的回文结构，AR-DHT复合物与之结合后，能够启动一系列基因的表达和复杂的信号传导事件。2014年，AbMole的两款抑制剂分别被西班牙国家心血管研究中心和美国哥伦比亚大学用于动物体内实验，相关科研成果发表于顶刊 Nature 和 Nature Medicine。
二、Dihydrotestosterone的科研应用
1.DHT用于构建前列腺增生模型
Dihydrotestosterone是一种常用的动物实验造模剂之一，Dihydrotestosterone可以通过皮下注射诱导大鼠产生前列腺增生。其机制是DHT 通过与前列腺组织中的 AR 结合，激活下游信号通路（如 PI3K/Akt、MAPK 等），促进前列腺上皮细胞和基质细胞的增殖，并抑制细胞凋亡，最终导致前列腺组织异常增生。该过程依赖于5α-还原酶的活性，而外源性 DHT可直接绕过酶促转化步骤，高效模拟病理状态[2]。
2.DHT用于构建多囊卵巢综合征模型
Dihydrotestosterone也是动物多囊卵巢综合征（PCOS）的造模剂， 它可与小鼠或大鼠的卵巢颗粒细胞和卵泡膜细胞上的雄激素受体结合，抑制卵泡刺激素（FSH）的作用，使卵泡发育停滞在窦前卵泡或小窦卵泡阶段，无法成熟排卵。另一方面，DHT 还会影响卵巢激素的合成和分泌，导致实验动物的雌激素和孕激素水平失衡。此外，DHT 还可能通过影响胰岛素信号通路，导致胰岛素抵抗的发生，进一步加重 PCOS 的代谢紊乱[3]。
3.DHT用于构建雄性脱发模型
Dihydrotestosterone还可用于构建雄性脱发模型，HT处理的小鼠毛囊出现微型化，毛囊密度降低以及毛发生长延迟等变化，这与雄性脱发的特征一致。DHT诱导的雄性脱发模型为研究雄性脱发的发病机制和潜在治疗方法提供了重要的实验工具。通过该模型，研究者可以进一步探索DHT在脱发中的作用机制，并评估新型干预手段的效果。
三、范例详解
Am J Pathol. 2024 Dec;194(12):2326-2340.
浙江大学的科研人员在上述文章中研究了多囊卵巢综合征（PCOS）中雄激素（如睾酮）诱导的表观遗传变化，特别是组蛋白H3第27位赖氨酸的去乙酰化（H3K27 deacetylation）对卵巢颗粒细胞（GCs）增殖的抑制作用，及其在PCOS形成机制中的作用。研究通过体外细胞实验和体内动物模型实验，揭示了雄激素诱导的H3K27去乙酰化通过影响细胞周期相关基因的表达来抑制颗粒细胞的增殖，进而导致PCOS中卵泡发育异常。在这篇文章中，AbMole的Dihydrotestosterone（DHT，AbMole，M6033）被用作构建PCOS小鼠模型的关键诱导剂，研究者成功模拟了人类PCOS的主要特征，包括卵巢囊肿形成和排卵障碍。该模型用于研究高雄激素环境下颗粒细胞的表观遗传变化和功能异常，从而揭示雄激素在PCOS发病机制中的作用。
图 2. Expression and regulation of H3K27Ac in granulosa cells (GCs) from dihydrotestosterone (DHT)einduced polycystic ovary syndrome (PCOS) mice[4]
参考文献及鸣谢
[1] R.N. Cole, Q. Fang, Z. Wang, Androgen receptor nucleocytoplasmic trafficking - A one-way journey, Mol Cell Endocrinol 576 (2023) 112009.
[2] B.A. Vyas, N.Y. Desai, P.K. Patel, S.V. Joshi, D.R. Shah, Effect of Boerhaavia diffusa in experimental prostatic hyperplasia in rats, Indian J Pharmacol 45(3) (2013) 264-9.
[3] N. Nakanishi, S. Osuka, T. Kono, H. Kobayashi, S. Ikeda, B. Bayasula, R. Sonehara, M. Murakami, S. Yoshita, N. Miyake, A. Muraoka, Y. Kasahara, T. Murase, T. Nakamura, M. Goto, A. Iwase, H. Kajiyama, Upregulated Ribosomal Pathway Impairs Follicle Development in a Polycystic Ovary Syndrome Mouse Model: Differential Gene Expression Analysis of Oocytes, Reprod Sci 30(4) (2023) 1306-1315.
[4] X. Tong, Z. Hu, H. Zhou, Y. Zhang, Y.L. Zhang, S. Zhang, J. Jin, Testosterone-Induced H3K27 Deacetylation Participates in Granulosa Cell Proliferation Suppression and Pathogenesis of Polycystic Ovary Syndrome, Am J Pathol 194(12) (2024) 2326-2340.
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