文献来源：Yuan, XT.,Xu, DW. et al.Mechanisms underlying the activation of TERT transcription and telomerase activity in human cancer: old actors and new players https://doi.org/10.1038/s41388-019-0872-9

  研究背景 
 
端粒酶是一个多亚基复合物，但其核心酶仅由催化组分TERT（端粒酶逆转录酶）和内部端粒酶RNA模板（TERC）组成。TERC在多种人类细胞中普遍表达，而TERT基因在大多数人类体细胞中受到严格抑制，从而导致端粒酶失活。因此，TERT是控制端粒酶活性的关键限速因素。
  研究概述 
 
摘 要
 
本文综述了人类癌症中TERT基因转录和端粒酶活性的激活机制，重点探讨了传统调控因子（如转录因子、表观遗传修饰）和新兴基因组变异（如启动子突变、结构重排）的作用，并分析了其在癌症精准医疗中的潜在应用。
 
研究方法
 
<数据库>PubMed。
  研究结果 
 
TERT与端粒酶在癌症中的核心作用
 
1.癌症保护机制与TERT抑制  
人类通过抑制端粒酶活性（主要依赖TERT基因的转录抑制）和维持较短端粒延缓癌症发生，从而限制细胞无限增殖能力。TERT的沉默导致端粒缩短，最终触发复制性衰老（senescence），作为天然的抗癌屏障。
2.TERT激活与癌症发生
端粒依赖性功能：TERT激活通过稳定端粒长度，绕过衰老屏障，促进细胞永生化。非端粒依赖性功能：TERT通过调控线粒体功能、DNA损伤修复、Wnt/β-catenin信号通路、EMT、血管生成等途径，增强癌症干性、侵袭和转移能力。
 
图1 TERT在癌症发生发展中的多重致癌作用
TERT/端粒酶激活通过稳定端粒长度（端粒延长依赖性）是人类细胞转化和无限增殖所必需的。TERT不依赖端粒延长的功能显著促进癌症发生/进展，TERT对UPS的作用主要发生在细胞核内，但也可能在细胞质中发生。
 
TERT激活的核心机制
 
1.转录调控与表观遗传修饰 
MYC、Sp1、ETS家族（如GABPA/B1）等通过结合TERT启动子区域激活转录；而Mad1、TGF-β/Smad等起抑制作用。TERT启动子高甲基化（如THOR区域）与癌症中TERT表达相关。
 
2.基因组变异 
热点突变：C228T和C250T（5p15.33）创建ETS结合位点，招募GABPA/B1复合物驱动TERT转录。
其他突变：MYC结合位点突变（如肾透明细胞癌）可能解除抑制性复合物（MAX/Mad1）的结合。
结构重排与增强子劫持：TERT基因与远端超级增强子（super-enhancer）或病毒增强子（如HBV、AAV2）的异常连接，导致染色质重塑和转录激活。
基因扩增：TERT拷贝数增加（如神经母细胞瘤、卵巢癌）直接提升表达水平。
3.病毒介导的调控
HPV E6、HBV等病毒蛋白通过结合TERT启动子或插入病毒增强子（如HBV整合）激活TERT转录。
 
 
图2 人类癌症中的TERT启动子突变
A TERT启动子突变及相关转录因子示意图：显示了位于5号染色体短臂的TERT基因及其启动子。
B 基于TCGA数据集分析的各类癌症TERT启动子突变频率。
  
图3人类癌症TERT基因的结构改变和扩增
A TERT基因座的重排和病毒，B和C 分别展示TCGA队列分析中多种人类恶性肿瘤的TERT基因结构变异和扩增情况。
 
临床意义与应用
 
1.诊断与预后标志物
TERT启动子突变：在胶质母细胞瘤（80-90%）、黑色素瘤、膀胱癌等高发，可通过液体活检（血浆、尿液、脑脊液）实现无创检测。
甲基化标志物：TERT启动子高甲基化（如胃肠道癌）在粪便样本中具有诊断潜力。
预后关联：TERT高表达或突变与甲状腺癌、神经母细胞瘤等侵袭性表型和不良预后相关。
2.治疗挑战与展望
靶向GABPA/B1：在胶质母细胞瘤中抑制GABPB1可降低TERT表达，但在甲状腺癌中可能促进侵袭（因DICER1抑制）。
表观遗传干预：靶向DNA甲基化或组蛋白修饰可能逆转TERT激活。
端粒酶抑制剂：如Imetelstat，但需平衡正常干细胞（依赖端粒酶）与癌细胞的毒性。
 
本文提示 
 
大量临床研究已评估端粒酶/TERT相关改变作为癌症患者的预后因素。多项研究发现，在多种癌症类型中，肿瘤组织TERT高表达预示患者不良预后。这些新发现不仅深化了对癌症特异性TERT转录机制的认知，也为临床癌症管理提供了实用工具。然而关键挑战在于如何将这些成果转化为基于端粒酶的治疗策略。研究者未来需要更多研究来合理开发基于TERT的癌症治疗策略。
 
上海翼和RT-PCR法是检测端粒酶活性检测的经典技术，用时短，操作简单，结果准确。