文章

DEL技术基础与原理、合成与筛选（附MCE案例解析）

2025-07-29     来源:本站     点击次数:118

一直以来，小分子新药开发都如同一个巨大的漏斗，前期庞大的化合物筛选，成为新药开发的起跑线。从靶标蛋白到苗头化合物（Hit）的高效发现，将有望大幅加速新药发现的进程。

目前药物发现的方法有hts vs fbdd sbds，DNA 编码化合物库（DNA Encoded compound Library，DEL）技术作为新颖、强大的苗头化合物发现引擎，可快速从几千万至数十亿分子中，遴选出结构新颖、具有潜在成药性的化合物，大大缩短药物研究周期，降低研发成本。

——苗头物发现的方法

1.jpg
2.jpg
 
DEL 技术基础与原理

1. DEL是什么？

DNA 编码化合物库（DNA Encoded Chemical Library，DEL）技术作为新颖、强大的苗头化合物发现引擎，可快速从几千万至数十亿分子中，遴选出结构新颖、具有潜在成药性的化合物，大大缩短药物研究周期，降低研发成本。

在 DEL 库中，每一个分子砌块（Building Block）都由一段已知唯一的 DNA 序列进行标记，通过 DNA 兼容反应和组合化学模式，历经数个循环即可获得上亿 DEL 分子。数十亿化合物可以混合在一管中筛选，最终通过高通量测序技术，解码 DEL 分子的专属 DNA 标签，快速获得针对靶点的苗头化合物信息。
 
图片DEL 库的构建和筛选

2. DEL分子是什么?

DEL分子是DNA编码化合物库（DEL）中的基本单元，本质是“小分子化合物+DNA条形码”的共价缀合物。它利用DNA的信息存储与扩增能力，实现对海量化合物的并行筛选与精准解码，彻底革新了药物发现的早期筛选效率。

image.png

 
3. DEL 建库和筛选的流程

image.png

 
4. DEL 建库基石1—分子砌块

分子砌块是 DEL 库设计、合成的基础。基于 50000 余种高质量、结构多样的分子砌块， MCE 优中择优，剔除 DNA 嵌入剂、含 N-卤代、重金属等的“不良”化学结构，保留骨架独特、结构新颖、官能团多样、化学空间覆盖范围广的化合物。结合 MCE 自主开发的数百种 DNA 兼容性化学反应，最终构建出化学空间多样、结构新颖、包含数十亿化合物的 DEL 库。

图片DEL 库的构建

5. DEL 建库基石2—DNA兼容的化学反应

DNA兼容的化学反应（DNA-Compatible Chemistry） 是DEL库构建的核心技术壁垒，指在不损伤DNA结构的前提下高效连接分子砌块的化学反应。其特殊性在于需同时满足化学反应效率与DNA稳定性的严苛平衡。

image.png

  • 以一个简单的结构作为起始分子，通过DNA兼容的反应，生成结构更复杂更多样的DNA连接分子。

image.png

  • 该反应使用Friedländer Condensation Reaction，可以获得较高的收率。

image.png

 
DEL 库构建与筛选流程

相较于传统的高通量筛选，DEL 筛选可以一次性筛选数以亿计的化合物；大大节约靶蛋白的使用量；筛选周期大大缩短；筛选成本更加低廉。DEL 库的筛选策略基本流程是将 DEL 库与靶标进行孵育后，基于小分子-蛋白质的亲和结合作用力，经过不同的洗脱方式，除去非结合小分子，实现具有高亲和力的小分子配体的高倍富集，结合 PCR 扩增与下一代测序的技术，可根据小分子的 DNA 标签实现化合物信息的解码。

1. 典型 DEL 库构建示意图-三轮建库

image.png
 
2. DEL筛选流程示意图

亲和筛选，仅适用于可表达纯化的蛋白。

image.pngDNA 编码化合物的筛选策略：固相筛选

DEL 库筛选流程

a.蛋白固载与孵育：将待筛选的靶蛋白预先固载，随后将固载的蛋白质与 DEL 库孵育。
b.洗杂：洗去不与蛋白结合或结合力弱的 DEL 分子。
c.洗脱：将与蛋白结合的 DEL 分子洗脱，实现高亲和力小分子的富集。
d.PCR 扩增与蛋白结合 DEL 分子的 DNA 标签。
e.高通量测序与数据分析：对扩增后的 DNA 标签进行下一代测序，根据 DEL 小分子的 DNA 标签实现化合物信息的解码。

3. DEL数据分析

潜在命中分子的立方体图：

  • 每个点代表一个DEL分子的富集情况，点越大，富集越好
  • 坐标轴代表不同的BB，XYZ轴分别表示BB1 BB2 BB3
  • 点的颜色代表BB3

image.png

4. 筛选案例：

靶向Protein A的DEL筛选

image.png
 
MCE DEL 服务优势与特色库

1. MCE DEL 库
  • 无知识产权纠纷
  • 价格优势
  • 数据庞大，商业机密，筛选后可提供排名前数十名化合物结构信息。
image.png
image.png
image.png

2. MCE DEL 优势

优势1：DEL技术，低成本高效率（4W左右起，5-6周时间）
优势2：DEL 库，Library更多，结构多样更好(DEL T Kit: 68 DEL libraries, 2 billion molecules)
优势3：DEL筛选应用场景广泛，包括激酶、水解酶、蛋白酶、G蛋白偶联受体、蛋白-蛋白相互作用和转录因子等几十种靶点类型，理论上可以表达纯化的蛋白，都可以尝试做DEL筛选
优势4：DEL技术可以和其他的技术领域结合，利用DEL分子的连接位点，通过linker和其他功能分子连接以实现不同功能的研究，比如蛋白靶向嵌合体（Protac）,NanoBRET示踪剂等
优势5：MCE可以提供一站式的服务，包括重组蛋白，OFF DNA合成，活性验证，先导化合物优化等，同时也可以根据客户的需求定制DEL化合物库。

3. MCE特色DEL库——环肽DEL库

近二十年FDA批准的多肽药物中，约2/3为环肽结构。
  • One-Directional Synthesis and Two-Directional Synthesis
  • DNA-compatible ring-closure reactions
image.png

4. MCE特色DEL库——共价DEL库

共价抑制剂在解决耐药性问题方面表现出显著优势，受到广泛认可。

  • Triazine-Based Covalent DEL

image.png

5. MCE DEL库定制服务

Benefit from our professional chemistry team, customized DELs is possible depending on your specific request of chemical structures:
  • Customized DELs with BB from MCE or provided by our customers
  • Linear DELs
  • Covalent DELs
  • Photo-cross-linking DELs
  • Cyclic peptide DELs
  • …
image.png

MCE DEL 筛选应用与案例

1. DEL 筛选最新案例分享1

系列1的分子X20404具备良好的药代动力学特征，在急性结核小鼠模型中证明有效。
 
image.png
image.png
Inna V. Krieger,etl. ACS Infectious Diseases 2024 10 (5), 1561-1575

 
2. DEL 筛选最新案例分享2

共晶结构验证该苗头分子通过共价结合到靶蛋白Bf1-1的Cys55上。

image.png

image.png
ACS Med. Chem. Lett. 2024, 15, 6, 791–797 

 
3. DEL 筛选最新案例分享3

DEL筛选发现新型的白介素17A PPI抑制剂，通过进一步的先导化合物优化，得到一个最有希望成药的分子。

image.png
image.png
J. Med. Chem. 2024, 67, 6456−6494
相关公司： 上海皓元生物医药科技有限公司
联系电话：021-58955995
邮箱: sales@medchemexpress.cn
相关文章 更多 >