室温条件下Ullmann偶联助力药物合成及绿色化学
2025-07-31 来源:本站 点击次数:76尽管钯催化偶联在过去几十年经历了广泛的研究和优化，但钯催化剂成本高且药物合成中对活性分子的毒性远远大于丰产金属催化剂，特别是相比于铜催化剂，铜价比钯价便宜500多倍，且铜比钯低出30倍的残留金属耐受性。由于铜的这些优势性质，让铜催化剂在药物合成中备受青睐。说到铜催化偶联，就不得不提经典的Ullmann偶联反应啦！
Section.01
Ullmann偶联的‘前世今生’
不知不觉，距离Ullmann偶联首次被发现，已经是100多年前的事情了。近年来，Ullmann型反应取得了显著进步，这得益于马大为院士团队开发的强大的草酰胺类配体，它能够在更低的催化剂用量和更温和的条件下，实现各种亲核试剂与芳基溴化物及氯化物的交叉偶联反应，C-N，C-O，C-C各种类型的Ullmann反应都可以得到较高的产率。
2023年，Ullmann偶联反应研究取得重大突破，Stephen L. Buchwald团队设计二芳基苯二胺配体能实现在室温下就可以实现芳基溴化物交叉偶联反应（J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 6966−6975）。2024年，Buchwald团队利用该类新型配体成功实现了芳基溴化物及氯化物与醇和胺的室温下的Ullmann偶联（J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 18616−18625；J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 25949−25955；Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202400333）。2025年，Julius Hillenbrand教授课题组利用6-羟基吡啶酰肼配体成功实现室温条件下芳基溴化物与芳基胺的偶联（Org. Lett. 2025, 27, 5566−5571），值得一提的是，早在2024年，马大为院士利用该系列配体成功实现芳卤水解（Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202412552）。接下来，跟随小编的脚步看下室温下Ullmann偶联反应最新研究进展吧！
Section.02
二芳基苯二胺配体的‘横空出世’
2023年，Buchwald团队报道该团队首次设计并应用的N1,N2-二芳基苯-1,2-二胺配体，其可在温和条件下促进芳基溴的铜催化胺化。在DFT计算的指导下，这些配体设计为增加Cu上的电子密度，从而提高芳基溴的氧化加成速率，以及稳定活性Cu阴离子。在优化条件下，结构多样化的芳基和杂芳基溴以及广泛的烷基胺亲核试剂（包括带有多个官能团的药物）在室温下进行高效偶联。
J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 6966−6975Section.03
二芳基二胺配体的‘遍地开花’
2024年2月，Buchwald团队报道了利用新的 N1,N2-二芳基苯-1,2-二胺配体 L8 开发铜催化的 C-O 偶联方法。在优化的反应条件下，结构多样的芳基溴和杂芳基溴在室温下与多种醇进行有效偶联。
Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202400333
同年6月，Buchwald课题组报道了一种铜催化的碱敏感芳基溴化物（包括具有酸性官能团和五元杂芳烃的底物）的胺化反应，进一步扩展了铜催化C−N偶联反应的范围。L8与温和碱NaOTMS的组合，该催化剂可防止从配位到杂环或带电中间体的失活。其次，利用Cu·L8催化的C−O和C−N偶联反应中亲核试剂去质子化的差异，Buchwald课题组还开发了一种氨基醇底物的化学选择性N-和O-芳基化反应。
J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 18616−18625同年9月，Buchwald团队又开发了一种在温和条件下进行的铜催化芳基氯胺化方法。该方法的核心在于采用空间位阻大的N¹,N²-二芳基二胺配体，这类配体能够有效抵抗催化剂失活，使得反应能在较低温度下进行，并扩大了底物的适用范围。研究展示了一系列具有高化学选择性的C-N和C-O交叉偶联反应。
J.Am. Chem. Soc. 2024, 146, 25949−25955Section.04
6-羟基吡啶酰肼的‘生根发芽’
2025 年初，马大为老师室温 Ullmann 偶联方法终于问世，实现了 Cu 催化 C-N 偶联领域一大飞跃。该方法对于芳基溴代物室温即可反应，对于芳基氯代物需要 100 ℃ 加热反应，该方法条件温和，官能团耐受性良好，对醇羟基、酚羟基、硝基、氨基、醛基、磺酰基、酰胺、烯基等诸多官能团均可耐受，且反应收率非常高。
Org. Lett. 2025, 27, 6, 1498–1503Section.05
6-羟基吡啶酰肼的‘焕然一新’
2025年5月底，Julius Hillenbrand教授提出了一种新的铜催化方法6-羟基吡啶酰肼L5促进苯胺交联配体。其实，这个L5配体早在2024年，马大为院士团队利用该系列配体成功实现铜催化芳卤水解（Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202412552）。此外，该方法还扩展到交叉耦合在高温下对芳基氯进行测试，并证明与其他亲核试剂类的相容性。
Org. Lett. 2025, 27, 5566−5571总结
尽管传统的Ullmann偶联反应需要较高的温度和强碱，但通过引入合适的配体和改进反应条件，可以在室温条件下实现高效的Ullmann偶联反应。新发展的N1,N2-二芳基苯-1,2-二胺类及吡啶酰肼类配体，为药物合成及绿色化学提供了新的途径。
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