海马体“时间细胞” 通过序列放电支撑工作记忆的短暂维持，且这类细胞的活动常与 theta 振荡（4-12Hz 脑电节律）同步。然而，theta 振荡是否能延长时间细胞的持续时间，从而支撑超过 5 秒的长时工作记忆？ 这项研究通过精准调控大鼠在延迟期的行为状态（跑动维持theta 振荡 vs 休息降低 theta 振荡），发现了颠覆性结论：无论theta 是否持续，时间细胞仅在延迟期的前 3-5 秒活跃，随后出现另一群与记忆无关的组成性活跃细胞。这一发现挑战了“海马体序列活动是长时工作记忆核心机制” 的传统认知，提示超过 5 秒的记忆维持需依赖海马体以外的神经环路。

图1 延迟期间在跑步机上休息或跑步决定了 θ 振荡的幅度和持久性

2、与跑步机条件和延迟长度无关，延迟区被CA1细胞过度代表
研究方法：在已验证跑动与否导致theta 持续时间显著差异的基础上，进一步记录 5 只大鼠 18 个记录时段内完成延迟交替任务时的 377 个 CA1 区推定锥体神经元活动，仅纳入全程记录稳定的细胞；分析不同跑步机状态（开 / 关）和延迟时长（10s/30s）下，延迟区与迷宫其他区域的活跃细胞比例、延迟区大小及停留时间对细胞活性的影响，并探究延迟活跃细胞的空间选择性放电特征。

研究结果：
1、活跃细胞比例：迷宫非延迟区活跃细胞比例约为延迟区的1.5 倍，但按区域大小计算，延迟区活跃细胞相对比例更高，显著高于迷宫其他区域，即延迟区细胞活性被过度代表。
2、影响因素：延迟区活跃细胞比例不受延迟时长和跑步机状态（theta 振荡）影响。
3、细胞特征：多数延迟活跃细胞在迷宫其他区域有位置场，其放电峰值时间分布于整个延迟区间。
 

图2 延迟期间在跑步机上休息或跑步没有改变延迟活性细胞的比例或其活动分布

3、延迟激活细胞在跑步机开启和关闭之间存在差异，而不是在延迟持续时间之间存在差异
研究方法：
1、分析不同条件下延迟活跃细胞群的重叠情况，通过示例细胞和所有细胞数据对比细胞身份一致性。
2、识别时间细胞：计算细胞在延迟期150 毫秒时间窗口的放电率，分析 trial 间相关性，并与打乱时间窗口的分布进行比较。
3、将时间细胞分类：根据峰值后放电率是否维持在峰值的20% 以上，分为时间限制型（低于 20%）和持续活跃型（不低于 20%）。

研究结果：
1、细胞群重叠与放电率：10 秒和 30 秒延迟条件下，延迟活跃细胞身份重叠率高，而跑步机开关状态间重叠较低；放电率在不同延迟条件间更相似，在跑步机状态间差异显著。
2、时间细胞活动模式：时间细胞峰值时间分布于整个延迟期，但前5 秒窄时间场细胞在 10 秒和 30 秒延迟中放电模式高度相关，5 秒后模式变化显著（相关性为负）。30 秒延迟中，5-10 秒活跃的细胞在后续时间持续放电。
3、细胞分类结果：存在两种活动模式—— 前几秒的时间限制型细胞（峰值后放电率 < 20% 峰值），及几秒后出现的持续活跃型细胞（峰值后放电率≥20% 峰值）。
 

图3-1 延迟激活细胞的放电模式在运行状态中发生了更大程度的变化，而不是随延迟长度而变化。
 

图3-2 在延迟时间间隔内可识别出两种类型的发射模式

4、时间限制型细胞：峰值集中于延迟初期且不受 theta 振荡延长
研究方法：
1、统计不同延迟时长（10s、30s）和跑步机状态（on、off）下时间限制型细胞的比例及峰值时间分布。
2、增设两个额外实验组（仅跑步机on 训练、仅跑步机 off 训练），验证结果是否源于交替训练模式。
3、对比不同训练时长（广泛训练vs 有限训练）的大鼠，通过 Neuropixels 探针记录 CA1 细胞，分析时间细胞比例。
4、分析theta 振荡持续时间对时间细胞特性的影响，包括时间场稳定性、峰值时间分布，且仅纳入 theta 持续至少 80% 延迟期的试次进行验证。

研究结果：
1、时间限制型细胞比例在各条件下相近，且多数（82.8%-100%）在延迟前 5s 达峰值。
2、额外实验组显示：仅跑步机 on 训练的时间限制型细胞比例低于交替训练组，仅跑步机 off 训练与交替训练组无差异；但所有训练组的时间限制型细胞峰值均集中在前 5s，且 10s 与 30s 延迟的峰值时间高度一致。
3、不同分析方法与训练时长下：打乱法检测到更低比例时间细胞，但峰值仍集中在前几秒；有限训练大鼠的时间细胞比例更高，且 90.9%-100% 的时间限制型细胞峰值在前几秒。
4、theta 振荡的影响：尽管跑步机状态导致 theta 振荡持续时间差异显著，但时间场稳定性、峰值时间分布无差异；即使仅分析 theta 持续 80% 以上延迟期的试次，时间限制型细胞峰值仍集中在前几秒，说明 theta 振荡既未延长其活跃期，也未增强其稳定性。
 

图4 限时单元主要对初始延迟期进行编码 

5、持续活跃的细胞
研究方法：分析持续活跃细胞在不同条件下的比例差异，包括跑步机开启/ 关闭状态及 10 秒 / 30 秒延迟时长；量化持续活跃细胞在 10 秒和 30 秒延迟结束时的放电率相关性；观察其起始时间、时间选择性及相位进动情况。

研究结果：
1、比例差异：持续活跃细胞的比例在跑步机开启与关闭状态间无显著差异。
2、放电率相关性：10 秒和 30 秒延迟结束时，持续活跃细胞的放电率高度相关。
3、活动特征：此类细胞通常在约 5 秒后启动，启动后在剩余延迟期持续活跃，且无进一步时间选择性；其具有相位进动的比例显著低于时间限制型细胞。
 

图5 持续活跃的细胞在延迟期结束前保持活跃

6、在延迟间隔期间，单细胞和细胞组合均未显示轨迹依赖性编码
研究方法：为探究海马体是否在延迟期编码轨迹信息，以及该编码是否依赖跑步引发的theta 振荡，实验通过以下方式开展：
1、对比大鼠延迟期即将左转或右转时，海马CA1 细胞的放电率，与打乱转向方向的分布对比，判断转向选择性编码是否显著（高于随机分布 95% 分位）。
2、分析T 区（路径已分叉区域）细胞的转向选择性，验证分析方法的敏感性。
3、纳入延迟区初始路径段（头部未固定于屏障前），检测是否存在转向选择性细胞。
4、检验延迟期群体事件（伴随尖波涟漪）中的再激活是否具有转向选择性，并分析仅跑步机开启/ 关闭训练组的集合编码情况。
5、分析大鼠退出延迟区后，中心臂路径分叉前后的细胞及细胞集合的转向选择性。

研究结果：
1、延迟区（头部固定时）无显著转向选择性细胞，各条件下比例仅 4.7%-5.7%（与随机水平相当）。
2、T 区细胞转向选择性显著，50%-60% 的细胞对左右臂有选择性，验证了分析方法的敏感性。3、延迟区初始路径段（头部未固定）中，10 秒延迟条件下存在显著转向选择性细胞，30 秒延迟条件不显著。
4、群体事件再激活无转向选择性；仅跑步机开启训练组在 10 秒延迟期的细胞集合有转向信息，30 秒延迟期无。
5、退出延迟区后，路径分叉前的中心臂无显著转向选择性细胞，分叉后（50-1500px 处）有 15.0% 的细胞有选择性；集合编码仅在跑步机关闭的延迟条件下存在。

图6 海马时间细胞和细胞组合的活动编码左转弯和右转弯试验后，退出延迟区，但不是在延迟期间。

研究结论：
该研究探讨了海马体在空间工作记忆任务中延迟期间的神经机制。结果显示，无论延迟时长（10 秒或 30 秒）及 theta 振荡状态（跑步维持或休息减弱）如何，顺序活动模式主要出现在延迟前 5 秒，随后被持续活跃的细胞群取代，且 theta 振荡未延长时间细胞的持续时间。

时间细胞比例受训练历史影响，但均不提供转向方向信息；休息时海马群体事件（如SWRs）更常见，却也无法编码转向信息。延迟后茎部的细胞集合重新激活可预测转向方向，但仅出现于延迟期未跑步的条件下，并非普遍机制。

研究表明，海马体序列活动短暂，并非维持工作记忆的普遍机制。其对工作记忆的贡献可能源于延迟前的信息传递及延迟后的记忆相关模式重激活，且该过程依赖延迟期振荡动力学。这修正了“海马体序列活动是长时工作记忆核心机制” 的观点，提示长时工作记忆需依赖其他脑区协同机制。

参考文献：
Yuan, Li et al. “Time cell sequences during delay intervals are not dependent on brain state and do not support hippocampus-dependent working memory.” Nature communications vol. 16,1 7470. 12 Aug. 2025, doi:10.1038/s41467-025-62498-z IF: 15.7 Q1

创作声明：本文是在原英文文献基础上进行解读，存在观点偏向性，仅作分享，请参考原文深入学习。

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