多色微型化双光子显微镜助力自由活动小鼠多色、深脑、跨尺度神经成像
2025-08-25 来源:本站 点击次数:48
近日，北京大学程和平、王爱民团队联合北京信息科技大学吴润龙团队，成功研制多色微型化双光子显微镜（FHIRM-TPM 3.0），实现在自由活动小鼠的多色、深脑、跨尺度神经成像，为解码复杂脑功能机制提供了新工具。相关研究论文“A versatile miniature two-photon microscope enabling multicolor deep-brain imaging”在 Nature Methods 在线发表，获同期Research Briefing推介。
论文上线截图
2014年程和平院士牵头国家重大仪器装备项目“超高时空分辨微型化双光子在体显微成像系统”，历时十多年完成四次技术迭代：
01 Nature Methods, 2017
2017年研制第一代2.2克微型化双光子显微镜，首次实现自由活动小鼠神经突触清晰稳定的功能成像。
02 Nature Methods, 2021
2021年第二代系统将视野扩大了7.8倍，并具备三维成像能力。
03 Nature Methods, 2023
2023年第三代系统采用三光子荧光成像原理，实现深脑海马区无介入观测。
04 Nature Methods, 2025
新一代微型化双光子显微镜在多色激发、深脑观测与跨尺度成像三个方向同时取得了重要进展。
视频1.阿尔茨海默症模型小鼠神经元钙信号（红色）、线粒体钙信号（绿色）与淀粉样斑块（蓝色）的三维重建图像
视频3.（左）FHIRM-TPM 3.0高分辨探头实现运动皮层的神经元（红色）与神经元内线粒体的空间分布（绿）双色成像重建；（右）FHIRM-TPM 3.0大视野探头实现自由活动小鼠前额叶皮层450颗神经元的成像
研究团队
该论文共同第一作者为北京信息科技大学教授吴润龙（时任北京大学未来技术学院特聘副研究员）、北京大学未来技术学院助理研究员赵春竹、博士研究生邱姗；共同通讯作者为北京大学程和平、王爱民与北京信息科技大学吴润龙。项目得到科技创新 2030-“脑科学与类脑研究” 重大项目、国家自然科学基金委、国家重大科研仪器研制专项、科技部重点研发计划等经费支持。
【参考文献】
Wu, R., Zhao, C., Qiu, S. et al. A versatile miniature two-photon microscope enabling multicolor deep-brain imaging. Nat Methods (2025). https://doi.org/10.1038/s41592-025-02780-6
论文上线截图十年磨剑，打造四代“脑科学利器”
大脑是自然界最为复杂精妙的“小宇宙”，由数百亿神经元与数百万亿神经突触协同运作。如何在自由活动的生命体中精准捕捉神经元与突触活动的动态变化，是脑科学研究的一个核心难题。2014年程和平院士牵头国家重大仪器装备项目“超高时空分辨微型化双光子在体显微成像系统”，历时十多年完成四次技术迭代：
01 Nature Methods, 2017
2017年研制第一代2.2克微型化双光子显微镜，首次实现自由活动小鼠神经突触清晰稳定的功能成像。
02 Nature Methods, 2021
2021年第二代系统将视野扩大了7.8倍，并具备三维成像能力。
03 Nature Methods, 2023
2023年第三代系统采用三光子荧光成像原理，实现深脑海马区无介入观测。
04 Nature Methods, 2025
新一代微型化双光子显微镜在多色激发、深脑观测与跨尺度成像三个方向同时取得了重要进展。
三色直播大脑活动
此前空心光子晶体光纤仅支持单一波长的激光传输，限制了多色成像能力。团队研制出700-1060纳米超宽带反谐振空心光纤，实现低损耗、低色散、低弯曲损耗的多波长飞秒脉冲激光传输。在阿尔茨海默病模型小鼠研究中，获得了神经元钙信号、线粒体（细胞器）钙信号及大脑淀粉样斑块沉积的三色同步成像，并发现疾病早期的线粒体钙动力学异常。深脑成像：透视850微米皮层
通过精密光学设计对全系统进行色差、球差校正，并优化光学系统设计，新一代系统在小鼠大脑皮层获取到超过850微米深度的神经元钙信号与结构成像，比此前的微型化双光子显微镜成像深度提高了3倍多。视频2.Thy1-YFPH转基因小鼠大脑皮层854微米深度三维成像重建
视野切换：实现跨尺度成像
团队设计了高分辨、高性能、大视场三款可快速切换的齐焦物镜，实现大视场观测与高分辨精细成像的无缝转换，实现了从百微米到毫米跨10倍尺度的成像。 研究团队
该论文共同第一作者为北京信息科技大学教授吴润龙（时任北京大学未来技术学院特聘副研究员）、北京大学未来技术学院助理研究员赵春竹、博士研究生邱姗；共同通讯作者为北京大学程和平、王爱民与北京信息科技大学吴润龙。项目得到科技创新 2030-“脑科学与类脑研究” 重大项目、国家自然科学基金委、国家重大科研仪器研制专项、科技部重点研发计划等经费支持。
【参考文献】
Wu, R., Zhao, C., Qiu, S. et al. A versatile miniature two-photon microscope enabling multicolor deep-brain imaging. Nat Methods (2025). https://doi.org/10.1038/s41592-025-02780-6
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