JAK/STAT信号通路核心分子、激活与负调控全解析
2025-08-28 来源:本站 点击次数:39
JAK-STAT 通路是一种进化上保守的跨膜信号转导机制，由细胞因子刺激激活，使细胞外信号能够穿过细胞膜传递到细胞核，从而引起 DNA 转录的变化。该通路调节多种细胞功能，包括增殖、迁移、分化和凋亡。干扰素（IFNs）、白细胞介素（ILs）和生长因子等超过50种细胞因子可在JAK-STAT信号传导中发挥作用。1通路失调及相关基因突变与免疫激活和癌症进展密切相关。
关键靶点
JAK-STAT通路涉及跨膜受体、受体相关的胞质酪氨酸激酶（即JAKs）以及信号转导和转录激活因子（即STATs）。JAKs通过非共价相互作用与细胞因子受体的胞质结构域结合。细胞因子与其相应的受体结合并激活相关的JAKs。JAKs随后对自身和受体进行磷酸化，从而募集STATs。磷酸化后，STATs蛋白二聚化并转位至细胞核，作为转录因子调控免疫反应和其他重要的生物学过程。2
JAK家族
JAK家族（非受体酪氨酸激酶）包含四种蛋白：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。每种激酶作为细胞因子信号传导的细胞内衔接蛋白发挥作用。 JAK3主要在造血细胞中高表达，而其他成员则在多种组织中广泛表达。1
JAK蛋白包含4个结构域。其氨基末端的FERM结构域和Src同源2 (SH2) 结构域参与JAK蛋白与其相关的细胞因子受体结合。其后是假激酶结构域，该结构域传统上被视为一个自抑制结构域，可能在细胞因子受体/JAK复合物二聚化中起关键作用。催化结构域（酪氨酸激酶结构域）位于羧基末端，是所有催化活性的位点。2
干扰素、白细胞介素、生长因子等细胞因子及其受体是JAK的主要激活剂。受体-配体复合物激活受体结合的JAK，后者催化受体酪氨酸的磷酸化。JAK家族的四种已知成员各自与特定的细胞因子受体相互作用，并招募相应的STAT以发挥多种生物学功能。JAK1、JAK3和TYK2负责免疫系统发育和免疫调节，而JAK2主要参与造血。1
相关抗体
Jak1 (6G4) Rabbit mAb #3344
Phospho-Jak1 (Tyr1034/1035) Antibody #3331
Jak2 (D2E12) XP® Rabbit mAb #3230
Phospho-Jak2 (Tyr1007/1008) Antibody #3771
相关小包装抗体组合
Jak Isoform Antibody Sampler Kit #9945
Phospho-Jak Family Antibody Sampler Kit #97999
JAK抑制剂
Ruxolitinib（abs810523）
Tofacitinib（abs812960）
Upadacitinib（abs813136）
STAT 家族
STAT 蛋白是 JAK 下游的信号分子。STAT 家族成员包括 STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B 和 STAT6。
STAT 蛋白是 JAK 下游的信号分子。STAT 家族成员包括 STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B 和 STAT6。
STAT蛋白由N端结构域、卷曲螺旋结构域、DNA结合结构域、连接结构域、SH2结构域和转录激活结构域组成。N端结构域和卷曲螺旋结构域促进STAT单体的二聚化，其DNA结合结构域使STAT能够作为转录因子结合DNA1。SH2结构域在细胞因子刺激后招募STAT单体至磷酸化的细胞因子受体。2
受体酪氨酸被磷酸化后，胞浆 STAT 被募集至激活受体，STAT 酪氨酸被磷酸化，从而形成 STAT二聚体，二聚体随后作为转录因子复合物的组成部分进入细胞核，促进特定靶基因的转录。STAT随后在细胞核内去磷酸化并返回细胞质。1
相关抗体
Stat3 (124H6) Mouse mAb #9139
Phospho-Stat3 (Tyr705) (D3A7) XP® Rabbit mAb #9145
Stat1 (D1K9Y) Rabbit mAb #14994
Phospho-Stat1 (Tyr701) (58D6) Rabbit mAb #9167
相关小包装抗体组合
Stat Antibody Sampler Kit #9939
Phospho-Stat Antibody Sampler Kit #9914
STAT抑制剂
Stattic（abs812053）
Fludarabine（abs817878）
通路的激活与负调控
经典激活途径：
包括干扰素（IFNs）、白细胞介素（ILs）和生长因子在内的超过50种细胞因子，已被证明在JAK-STAT信号传导中发挥作用。细胞因子与其相应受体结合，导致受体构象变化并招募相关JAK。JAK发生磷酸化，进而使受体酪氨酸磷酸化，形成STAT停泊位点。STAT被磷酸化后，从受体解离，并以同源或异源二聚体形式进入细胞核，结合特定DNA位点，调控细胞因子相关基因转录。1
图：激活JAK-STAT信号通路的细胞因子2
相关细胞因子
IL-2 Protein, Human(UA040108)
IL-2 Protein, Mouse(UA040171)
IL-6 Protein, Human(UA040052)
IL-6 Protein, Mouse(UA040155)
通路的负调控
许多调节因子抑制JAK-STAT信号通路的激活。JAK-STAT调节因子主要有三种类型：细胞因子信号抑制因子(SOCS)、活化STAT蛋白抑制因子(PIAS)和蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)。
细胞因子信号抑制因子(SOCS)
SOCS 家族是JAK-STAT 通路的主要负向调控信号分子，包括 CIS、SOCS1、SOCS2、SOCS3、SOCS4、SOCS5、SOCS6 和 SOCS7。SOCS 可被细胞因子（如 IL-2、IL-3、IFN-γ）诱导产生。活化的 STAT 进入细胞核后会增强 SOCS 的转录，而 SOCS 的转录通过阻断 STAT与受体的结合、通过N端激酶抑制结构使 JAK 失活或结合并泛素化JAK或STAT进行蛋白酶体降解，对 JAK-STAT信号转导产生负调控作用。活化的STAT 对 SOCS 转录的正向影响会驱动一个负反馈回路。
相关抗体
SOCS1 (E4K7Q) Rabbit mAb #68631
SOCS2 Antibody #2779
SOCS3 (D6E1T) Rabbit mAb #52113
相关小包装抗体组合
Jak/Stat Pathway Inhibitors Antibody Sampler Kit #8343
活化STAT蛋白抑制因子(PIAS)
PIAS家族PIAS家族包括 PIAS1、PIAS3、PIASx 和 PIASy，主要与STAT二聚体相互作用，抑制STAT与DNA结合，从而阻断JAK-STAT信号转导。
蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)
作为磷酸酶，蛋白酪氨酸磷酸酶可以与受体相互作用，使 JAK 去磷酸化。蛋白酪氨酸磷酸酶也可以直接使STAT二聚体去磷酸化，从而抑制JAK-STAT信号传导
引用文献：
1.Xue C, Yao Q, Gu X, Shi Q, Yuan X, Chu Q, Bao Z, Lu J, Li L. Evolving cognition of the JAK-STAT signaling pathway: autoimmune disorders and cancer. Signal Transduct Target Ther. 2023 May 19;8(1):204. doi: 10.1038/s41392-023-01468-7. PMID: 37208335; PMCID: PMC10196327.
1.Xue C, Yao Q, Gu X, Shi Q, Yuan X, Chu Q, Bao Z, Lu J, Li L. Evolving cognition of the JAK-STAT signaling pathway: autoimmune disorders and cancer. Signal Transduct Target Ther. 2023 May 19;8(1):204. doi: 10.1038/s41392-023-01468-7. PMID: 37208335; PMCID: PMC10196327.
2.Samra S, Bergerson JRE, Freeman AF, Turvey SE. JAK-STAT signaling pathway, immunodeficiency, inflammation, immune dysregulation, and inborn errors of immunity. J Allergy Clin Immunol. 2025 Feb;155(2):357-367. doi: 10.1016/j.jaci.2024.09.020. Epub 2024 Oct 4. PMID: 39369964.
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