靶向PCSK9抗体试剂Alirocumab的作用机理及在脂类代谢中的应用
2025-09-05 来源:本站 点击次数:29
Alirocumab（REGN 727，AbMole，M3835）作为一种针对前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的全人源单克隆抗体试剂，在调节胆固醇代谢及相关机制的研究中备受关注。它通过特异性结合PCSK9，阻断其与低密度脂蛋白受体（LDLR）的相互作用，增加肝细胞表面LDLR数量，进而加速血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的清除，显著降低血清中LDL-C水平。AbMole为全球科研客户提供高纯度、高生物活性的抑制剂、细胞因子、人源单抗、天然产物、荧光染料、多肽、靶点蛋白、化合物库、抗生素等科研试剂，全球大量文献专利引用。
一、Alirocumab（REGN 727）的作用机理
在哺乳动物的肝脏细胞中会高表达PCSK9和低密度脂蛋白受体（LDLR），PCSK9由肝脏细胞分泌后进入血液循环系统，而LDLR则表达在肝脏细胞膜上。LDLR的主要功能是负责结合血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），并通过受体介导的内吞作用促进LDL-C的摄取，而进入细胞内的LDL-C和LDL-R复合物则会在胞内体中完成分离，随后LDL-R发生构象改变，并通过受体回收途径返回细胞膜。PCSK9在正常生理状态下可与LDLR结合，形成PCSK9-LDLR复合物。随后，该复合物被细胞内吞进入细胞，在溶酶体中被降解，导致肝细胞表面LDLR数量减少，使得肝细胞对 LDL-C 的摄取能力下降，进而导致血液中LDL-C水平升高。这一过程在维持体内胆固醇代谢平衡中发挥着重要的调节作用，但当PCSK9功能异常时，会导致 LDL-C水平过度升高。
Alirocumab（REGN 727，AbMole，M3835）作为一种全人源单克隆抗体试剂，其分子结构具有高度特异性。它能够与PCSK9蛋白紧密结合，这种结合具有高度的亲和力和特异性。Alirocumab与PCSK9 结合后，产生的空间位阻效应阻断了PCSK9与LDLR的结合位点，使得PCSK9无法与LDLR相互作用。由于PCSK9不能与LDLR结合，肝细胞表面的 LDLR不会被内吞和降解，从而导致肝细胞表面 LDLR数量增加。大量增加的LDLR能够更有效地摄取血液中的 LDL-C，加速血浆LDL-C的清除过程。通过这种特异性的抑制机制，Alirocumab 打破了因PCSK9功能异常导致的胆固醇代谢失衡状态，为调节胆固醇水平，以及血脂水平提供了新的干预途径[1]。本文所述活性物均为科研试剂，仅供有资质的科研机构或医药企业进行科学研究用途。
1. Alirocumab用于高胆固醇血症研究
高胆固醇血症作为一种常见的代谢异常状态，其特征是血液中胆固醇水平异常升高，尤其是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平的升高，与多种代谢紊乱及病理过程密切相关。Alirocumab（SAR 236553，AbMole，M3835）作为一种针对PCSK9的抑制剂，在高胆固醇血症的科研探索中发挥着重要作用。特别是联合他汀类抑制剂如Rosuvastatin ，可有效抑制血液中高胆固醇的现象。例如在一项研究中，Alirocumab被用于小鼠和非人灵长类动物模型，评估其对胆固醇水平的影响。结果显示，Alirocumab能够显著降低循环中LDL-C水平，并且这种降低呈剂量依赖性[2]。此外，在喂食高脂饮食的灵长类动物中，Alirocumab也显示出类似的降胆固醇效果[2]。这些研究结果表明，Alirocumab在动物模型中能够有效调节胆固醇代谢，为高胆固醇血症的科学研究提供了有力的工具试剂。2014年，AbMole的两款抑制剂分别被西班牙国家心血管研究中心和美国哥伦比亚大学用于动物体内实验，相关科研成果发表于顶刊 Nature 和 Nature Medicine。
2. Alirocumab（阿利西尤单抗）在动脉粥样硬化动物模型中的研究
在动脉粥样硬化小鼠模型中，Alirocumab（SAR 236553）被证实可以减少主动脉中胆固醇酯的积累。这种效果与肝脏低密度脂蛋白受体（LDL-R）表达的增加和总血浆胆固醇的显著降低有关。此外，Alirocumab还能够稳定易损的冠状动脉斑块。这些研究结果支持了Alirocumab在动脉粥样硬化研究中的应用潜力[3]。
3. Alirocumab在胆管结扎诱导的肝硬化模型中的研究
在胆管结扎（BDL）诱导的肝硬化大鼠模型中，Alirocumab（REGN 727，AbMole，M3835）可用于评估其对氧化应激和血流动力学参数的影响。研究发现，Alirocumab能够显著减轻BDL诱导的肝硬化大鼠的全身氧化应激，表现为降低丙二醛（TBARS）活性和提高谷胱甘肽过氧化物酶活性。这表明，Alirocumab对氧化应激也有调节作用[4]。
三、范例详解
Metabolism. 2024 Mar;152:155774.
复旦大学附属华山医院的科研团队在上述文章中探讨了前蛋白转化酶枯草溶菌素 9（PCSK9）在胆固醇胆结石（CGS）形成中的作用及机制，以及PCSK9抑制剂 Alirocumab在预防和缓解 CGS 中的应用。研究发现，CGS可导致血清、胆汁和肝组织中 PCSK9 表达显著升高。实验人员还发现抑制PCSK9 可减少 PPARα 的溶酶体降解，增强其核表达，进而激活 CYP7A1 转录，促进胆固醇向胆汁酸转化；动物实验结果显示，Alirocumab可通过该机制预防 CGS 形成并溶解已存在的结石。由AbMole提供的Alirocumab（AbMole，M3835）在文章中的作用主要是作为 PCSK9 抑制剂，在动物实验中：Alirocumab有效预防了CGS 形成，胆结石发生率显著降低，胆汁中胆固醇结晶减少；Alirocumab还能缓解已形成的 CGS，对 CGS 模型小鼠给药后，结石最大直径减小，胆汁中胆固醇水平降低、胆汁酸水平升高，胆固醇饱和指数下降。
AbMole是ChemBridge中国区官方指定合作伙伴。
参考文献及鸣谢
[1] Sandra Hummelgaard, Joachim Pold Vilstrup, Camilla Gustafsen, et al., Targeting PCSK9 to tackle cardiovascular disease, Pharmacology & therapeutics 249 (2023) 108480.
[2] L. T. May, B. A. Bartolo, D. G. Harrison, et al., Translating atherosclerosis research from bench to bedside: navigating the barriers for effective preclinical drug discovery, Clinical science (London, England : 1979) 136(23) (2022) 1731-1758.
[3] 李 慧, 李 飞，临床医学进展, PCSK9抑制剂的心血管保护机制研究进展, 15(3) (2025) 6.
[4] Hui-Chun Huang, Shao-Jung Hsu, Ching-Chih Chang, et al., Effects of PCSK-9 Inhibition by Alirocumab Treatments on Biliary Cirrhotic Rats, 23(13) (2022) 7378.
[5] Z. Chen, W. Shao, Y. Li, et al., Inhibition of PCSK9 prevents and alleviates cholesterol gallstones through PPARα-mediated CYP7A1 activation, Metabolism: clinical and experimental 152 (2024) 155774.
一、Alirocumab（REGN 727）的作用机理
在哺乳动物的肝脏细胞中会高表达PCSK9和低密度脂蛋白受体（LDLR），PCSK9由肝脏细胞分泌后进入血液循环系统，而LDLR则表达在肝脏细胞膜上。LDLR的主要功能是负责结合血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），并通过受体介导的内吞作用促进LDL-C的摄取，而进入细胞内的LDL-C和LDL-R复合物则会在胞内体中完成分离，随后LDL-R发生构象改变，并通过受体回收途径返回细胞膜。PCSK9在正常生理状态下可与LDLR结合，形成PCSK9-LDLR复合物。随后，该复合物被细胞内吞进入细胞，在溶酶体中被降解，导致肝细胞表面LDLR数量减少，使得肝细胞对 LDL-C 的摄取能力下降，进而导致血液中LDL-C水平升高。这一过程在维持体内胆固醇代谢平衡中发挥着重要的调节作用，但当PCSK9功能异常时，会导致 LDL-C水平过度升高。
Alirocumab（REGN 727，AbMole，M3835）作为一种全人源单克隆抗体试剂，其分子结构具有高度特异性。它能够与PCSK9蛋白紧密结合，这种结合具有高度的亲和力和特异性。Alirocumab与PCSK9 结合后，产生的空间位阻效应阻断了PCSK9与LDLR的结合位点，使得PCSK9无法与LDLR相互作用。由于PCSK9不能与LDLR结合，肝细胞表面的 LDLR不会被内吞和降解，从而导致肝细胞表面 LDLR数量增加。大量增加的LDLR能够更有效地摄取血液中的 LDL-C，加速血浆LDL-C的清除过程。通过这种特异性的抑制机制，Alirocumab 打破了因PCSK9功能异常导致的胆固醇代谢失衡状态，为调节胆固醇水平，以及血脂水平提供了新的干预途径[1]。本文所述活性物均为科研试剂，仅供有资质的科研机构或医药企业进行科学研究用途。
图 1. PCSK9及其对LDL-R的调控作用[1]
二、Alirocumab的科研应用1. Alirocumab用于高胆固醇血症研究
高胆固醇血症作为一种常见的代谢异常状态，其特征是血液中胆固醇水平异常升高，尤其是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平的升高，与多种代谢紊乱及病理过程密切相关。Alirocumab（SAR 236553，AbMole，M3835）作为一种针对PCSK9的抑制剂，在高胆固醇血症的科研探索中发挥着重要作用。特别是联合他汀类抑制剂如Rosuvastatin ，可有效抑制血液中高胆固醇的现象。例如在一项研究中，Alirocumab被用于小鼠和非人灵长类动物模型，评估其对胆固醇水平的影响。结果显示，Alirocumab能够显著降低循环中LDL-C水平，并且这种降低呈剂量依赖性[2]。此外，在喂食高脂饮食的灵长类动物中，Alirocumab也显示出类似的降胆固醇效果[2]。这些研究结果表明，Alirocumab在动物模型中能够有效调节胆固醇代谢，为高胆固醇血症的科学研究提供了有力的工具试剂。2014年，AbMole的两款抑制剂分别被西班牙国家心血管研究中心和美国哥伦比亚大学用于动物体内实验，相关科研成果发表于顶刊 Nature 和 Nature Medicine。
2. Alirocumab（阿利西尤单抗）在动脉粥样硬化动物模型中的研究
在动脉粥样硬化小鼠模型中，Alirocumab（SAR 236553）被证实可以减少主动脉中胆固醇酯的积累。这种效果与肝脏低密度脂蛋白受体（LDL-R）表达的增加和总血浆胆固醇的显著降低有关。此外，Alirocumab还能够稳定易损的冠状动脉斑块。这些研究结果支持了Alirocumab在动脉粥样硬化研究中的应用潜力[3]。
3. Alirocumab在胆管结扎诱导的肝硬化模型中的研究
在胆管结扎（BDL）诱导的肝硬化大鼠模型中，Alirocumab（REGN 727，AbMole，M3835）可用于评估其对氧化应激和血流动力学参数的影响。研究发现，Alirocumab能够显著减轻BDL诱导的肝硬化大鼠的全身氧化应激，表现为降低丙二醛（TBARS）活性和提高谷胱甘肽过氧化物酶活性。这表明，Alirocumab对氧化应激也有调节作用[4]。
三、范例详解
Metabolism. 2024 Mar;152:155774.
复旦大学附属华山医院的科研团队在上述文章中探讨了前蛋白转化酶枯草溶菌素 9（PCSK9）在胆固醇胆结石（CGS）形成中的作用及机制，以及PCSK9抑制剂 Alirocumab在预防和缓解 CGS 中的应用。研究发现，CGS可导致血清、胆汁和肝组织中 PCSK9 表达显著升高。实验人员还发现抑制PCSK9 可减少 PPARα 的溶酶体降解，增强其核表达，进而激活 CYP7A1 转录，促进胆固醇向胆汁酸转化；动物实验结果显示，Alirocumab可通过该机制预防 CGS 形成并溶解已存在的结石。由AbMole提供的Alirocumab（AbMole，M3835）在文章中的作用主要是作为 PCSK9 抑制剂，在动物实验中：Alirocumab有效预防了CGS 形成，胆结石发生率显著降低，胆汁中胆固醇结晶减少；Alirocumab还能缓解已形成的 CGS，对 CGS 模型小鼠给药后，结石最大直径减小，胆汁中胆固醇水平降低、胆汁酸水平升高，胆固醇饱和指数下降。
图 2. Alirocumab可抑制胆固醇胆结石[5]
AbMole是ChemBridge中国区官方指定合作伙伴。
参考文献及鸣谢
[1] Sandra Hummelgaard, Joachim Pold Vilstrup, Camilla Gustafsen, et al., Targeting PCSK9 to tackle cardiovascular disease, Pharmacology & therapeutics 249 (2023) 108480.
[2] L. T. May, B. A. Bartolo, D. G. Harrison, et al., Translating atherosclerosis research from bench to bedside: navigating the barriers for effective preclinical drug discovery, Clinical science (London, England : 1979) 136(23) (2022) 1731-1758.
[3] 李 慧, 李 飞，临床医学进展, PCSK9抑制剂的心血管保护机制研究进展, 15(3) (2025) 6.
[4] Hui-Chun Huang, Shao-Jung Hsu, Ching-Chih Chang, et al., Effects of PCSK-9 Inhibition by Alirocumab Treatments on Biliary Cirrhotic Rats, 23(13) (2022) 7378.
[5] Z. Chen, W. Shao, Y. Li, et al., Inhibition of PCSK9 prevents and alleviates cholesterol gallstones through PPARα-mediated CYP7A1 activation, Metabolism: clinical and experimental 152 (2024) 155774.
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