文章来源公众号：Antibody Insights          作者： longc12 

成功的ADC设计固然值得借鉴，但那些最终失败的项目，才是帮助我们理解技术边界、规避风险的最好教材。ADC的开发并非一路坦途，每一个失败案例都不是偶然，而是其结构设计中某个关键变量严重失衡的结果。

以下，我们剖析四种典型的ADC失败类型。这些案例不仅揭示了ADC系统的复杂性，也帮助我们厘清未来设计的边界与方向。

类型一｜连接子不稳 + Payload毒性强，导致“失控火力”
代表案例：吉妥单抗（Gemtuzumab Ozogamicin）
作为首个获批的ADC，吉妥单抗2000年上市，2010年因严重毒性撤市，其失败源于两个协同放大的风险：

• 连接子不稳定：采用对酸敏感的腙键（hydrazone linker），原设计用于在溶酶体环境中释放payload，但在血液中即有“泄漏”，导致毒素过早释放。

• Payload毒性极强：其携带的刺孢霉素（Calicheamicin）是一种能切割DNA双链的高毒性分子，微量脱靶即可造成系统性伤害，尤其导致肝静脉闭塞（VOD）等严重并发症。

启示：当payload毒性极强时，连接子的稳定性和控制机制必须提升至最高级别。任何“弹药提前泄漏”都会让精准打击变成系统性灾难。

类型二｜靶点表达非专一，“在靶脱瘤”引发误伤
代表案例：ABT-414（Depatuxizumab Mafodotin，靶向EGFR）
EGFR在GBM中高表达，被视为优选靶点，但也在角膜上皮等正常组织中广泛存在。ABT-414虽选用了非扩散型MMAF以减少旁观者效应，仍因“在靶脱瘤”（on-target, off-tumor）机制引发严重角膜毒性。

抗体误入角膜细胞后释放payload，引发广泛眼部不良反应，最终在Ⅲ期因风险收益比不佳终止开发。

启示：靶点选择标准不仅是“在肿瘤中高表达”，更关键是“在健康组织中低表达”。对眼、肝、肺等高敏器官的表达谱必须前置评估。

类型三｜结构设计复杂，系统毒性失控
代表案例：MEDI4276（HER2 ADC）
该药物采用双特异性抗体（biparatopic antibody）结构，靶向HER2两个不同位点，配以tubulysin微管解聚素类毒素，旨在提升内化与杀伤效率。

然而，其超强内化机制导致payload过快释放，诱发不可控的肝毒性与神经毒性。在I期极低剂量下即出现严重不良反应，项目随即终止。

启示：ADC不是越复杂越好。结构越复杂，变量越多，系统失控风险越高。优质设计应追求模块协同与系统稳态，而非堆砌“高性能”组件。

类型四｜适应症错配，结构逻辑水土不服
代表案例：ABBV-3373（靶向TNFα）
该药物将阿达木单抗与糖皮质激素受体调节剂（GRM）偶联，用于治疗类风湿关节炎（RA）。早期结果显示疗效良好，但终止开发。

其教训在于：抗肿瘤ADC的设计思路（强效毒素、高DAR）在非肿瘤适应症中并不适用。RA等慢性疾病对毒性的容忍度远低，且靶点往往在全身分布。

启示：ADC不能“一套逻辑打天下”。跨适应症设计需重构结构参数、payload类型、剂量与递送策略，避免“抗癌逻辑”的水土不服。

结语｜理解失败，是走向成熟设计的开始
这四类失败——连接子失稳与payload失配、靶点选择失误、结构复杂性失控、适应症逻辑错配——共同指向一个核心：

ADC是系统工程，不是模块拼图。
抗体、靶点、连接子、payload与DAR彼此牵制，任何局部瑕疵都可能被全系统放大。真正成熟的ADC设计，应建立在“结构边界感”与系统思维之上。

失败并非终点，而是下一代ADC优化设计的起点。