文章来源公众号：Antibody Insights          作者: longc12

ADC的结构讲了这么多，从靶点选择、payload选择，到连接子设计与偶联方式……但它们如何落地？这些理论怎么影响真实药物的设计？

本期，我们不再谈概念，而是选取7款具代表性的ADC，拆解它们在结构、机制、适应症选择上的真实考量。这不仅是对过往7讲内容的应用演练，更是理解“ADC设计是一门工程艺术”的关键一课。

1. 恩美曲妥珠单抗（T-DM1）：HER2精准打击的起点
作为第一款成功上市的HER2靶向ADC，T-DM1代表的是“早期ADC”的经典范式：

• 靶点：HER2（表达高度集中）
• Payload：DM1，微管抑制剂，带电、难扩散
• 连接子：非裂解型（maleimide-thioether）
• 特点：非旁观者效应，低DAR、结构稳定
• 临床意义：精准杀伤HER2高表达细胞，减少周围组织影响

它的出现奠定了“ADC不是毒药，而是设计出来的精确投弹工具”的认知。

2. 本妥昔单抗（Brentuximab vedotin）：旁观者效应的正向示范

• 靶点：CD30（主要表达于淋巴瘤）
• Payload：MMAE，脂溶性、膜通透性强
• 连接子：Val-Cit裂解型
• 特点：强旁观者效应，适合异质性较高的瘤体

这是首个被广泛应用于血液系统肿瘤的ADC，确立了“高表达+易内吞”的血液瘤是ADC天然适配场景。

3. 德曲妥珠单抗（Enhertu）：HER2-low时代的拓展者

• 靶点：HER2（包括HER2-low人群）
• Payload：DXd（拓扑异构酶I抑制剂），结构小、可穿膜
• 连接子：酶敏感型
• 特点：高DAR（约8）、强旁观者效应

Enhertu用高DAR与强旁观者效应，成功将ADC适应症扩展至HER2低表达乳腺癌，让过去“不能靶向”的患者群体也获得治疗可能。

4. 戈沙妥珠单抗（Trodelvy）：打通TROP2的第一枪

• 靶点：TROP2（广泛表达于多种实体瘤）
• Payload：SN-38，拓扑异构酶抑制剂
• 连接子：可裂解
• 特点：旁观者效应明显，但连接子稳定性略逊

Trodelvy的成功，使TROP2成为“下一个HER2”类广谱靶点，并验证了拓扑异构酶类payload的高效性。

5. 索米妥昔单抗（Elahere）：用靶点选择性换疗效边界

• 靶点：FRα（在卵巢癌等组织表达高度选择性）
• Payload：DM4，微管抑制剂
• 连接子：可裂解
• 特点：旁观者效应存在，但主要依赖靶点分布精准性

代表了“靶点选得好，payload不用太激进”的策略。适用于FRα高表达但系统毒性需谨慎控制的场景。

6. 吉妥单抗（Mylotarg）：失败与复活的教训

• 靶点：CD33（AML细胞表面标志）
• Payload：Calicheamicin，DNA双链断裂剂，毒性极高
• 连接子：酸敏性（hydrazone）
• 特点：早期设计，系统毒性高，后因剂量分层重新获批

是所有药物中，连接子问题暴露最早的一款。它的历史就是一部关于“稳定性、安全性”的教科书。

7. 泰朗妥昔单抗（Zynlonta）：低DAR、高毒性也能赢

• 靶点：CD19（B细胞标志）
• Payload：PBD，超高毒性DNA交联剂
• 连接子：酶敏感型
• 特点：低DAR（2），但毒性足够，靠精准释放致死

它证明了“并非DAR越高越好”，而是“payload越准越好”，是少数“以毒服人”的代表性设计。

总结：从这7款药物，读懂ADC设计的取舍逻辑
结构怎么来，payload怎么选，靶点怎么配，疗效怎么放大、副作用如何压制——它们用一套套真实的组合，讲出了ADC设计的多样路径。

理解它们不是背名字，而是看清背后的权衡逻辑：

• 高DAR or 低DAR？
• 旁观者效应 or 精准打击？
• 靶点广谱 or 高特异？

这7款ADC药物，是这场精准打击技术革命最好的“注脚”。