传统批处理（Batch）模式在生物制药生产中占据主导地位，但其存在设备规模大、生产周期长、批间差异大等局限性。连续流工艺通过将生产分解为多个不间断的连续单元操作，能够显著提高生产效率、减少占地面积、增强过程控制并改善产品质量，是生物工艺强化的核心方向。然而，连续流工艺的成功高度依赖于对过程参数的精确、实时监控。国际人用药品注册技术协调会（ICH）Q8指南倡导的“质量源于设计”（QbD）理念，强调通过过程分析技术（PAT）对关键质量属性（CQAs）和关键工艺参数（CPPs）进行动态控制，从而建立一个设计空间，确保最终产品的质量。在线拉曼分析仪正是响应这一需求的理想技术之一。

在线拉曼系统在生物制药应用中的核心优势：

(1)产品与杂质分离度监测： 拉曼光谱能够基于分子结构的差异，区分目标蛋白（如单克隆抗体）、产物相关杂质以及宿主细胞蛋白等。通过建立模型，可以实时绘制出洗脱谱图，动态显示不同成分的洗脱峰。

(2)洗终点的智能判定与流路切换： 在连续多柱层析中，精确判定产品的洗脱起点和终点至关重要，在线拉曼可以提供特异性的信息，避免因共洗脱或基线漂移导致的误判。系统可根据拉曼信号的实时变化，自动触发流路切换阀，实现不同馏分（产物、穿流、洗杂等）的精准收集，极大提高了连续纯化过程的自动化水平和可靠性。

(3)原液制剂过程的成分定量： 在纯化后的原液透析、超滤换液或连续稀释过程中，拉曼可实时监测蛋白浓度、缓冲液成分的浓度变化，确保制剂过程快速、准确地达到预设的配方规格，为后续的连续制剂做好准备。

在最终的连续制剂混合和灌装过程中，在线拉曼发挥着最终的“质量卫士”角色。

（1）蛋白浓度与构象监控： 拉曼光谱分析，特别是结合了二级结构敏感性的分析，可以在灌装前实时确认蛋白药物的浓度是否正确，并间接监控其高级结构是否在工艺过程中保持稳定，未被破坏或聚集。

（2）辅料含量均匀度确认： 对于含有表面活性剂、糖类稳定剂等的制剂，拉曼可同时监测这些辅料的含量，确保混合均匀性，满足实时放行检测（RTRT）的要求，从根本上取代传统的离线取样检验。

• 建立模型：最关键的一步，模型需要具有足够的鲁棒性，以应对不同批次间复杂背景基质的变化。

• 探头设计与安装：需要根据不同的工艺设备（反应釜、管道、层析柱）设计合适的无菌、CIP（在位清洗）/SIP（在位灭菌）兼容的探头和安装接口。

• 数据处理与集成：需要将拉曼系统与过程控制系统（DCS/SCADA）集成，实现数据的实时显示、趋势分析和自动反馈控制。

• 监管与合规：需要与FDA、EMA等监管机构合作，建立基于PAT和QbD的监管框架，证明实时控制策略的可靠性、模型的可追溯性与数据的完整性。

• 跨学科整合：成功部署需要生物工艺、分析化学、数据科学与自动化工程领域的跨学科团队通力合作。

Akwa®Raman产品特点

• 可实现过程工艺多参数的在线实时监测;

• 采用基于物理信息的神经网络(PINN)建模方法；

• 集成于生物反应器的自动化控制系统;

• 高效采集样品信号通量专利设计，保证高分辨率的同时得到增强拉曼信号可在短采样时间内实现高信噪比(SNR);
  在线拉曼光谱分析仪是生物制药下游工艺中强大且实用的PAT工具。随着建模算法、探头技术和自动化水平的不断进步，在线拉曼将在未来将终助力生物制药企业实现从“批次放行”到“实时放行”的终极目标，开创生物制药生产的新纪元。