成纤维细胞生长因子18(FGF18)在发育调控和疾病治疗中的作用
2025-09-22 来源:本站 点击次数:46成纤维细胞生长因子18（FGF18）是成纤维细胞生长因子（FGF）家族的成员之一，该家族由22个结构相关的信号蛋白组成，在哺乳动物中广泛参与调控细胞增殖、分化、迁移和存活等一系列关键生物学过程。FGF18于1998年被首次发现并克隆，其基因位于人类染色体5q35.1。在系统进化上，FGF18与FGF8和FGF17共同归属于FGF8亚家族（也称为旁分泌FGF亚家族），它们享有较高的氨基酸序列同源性，但在体内却执行着独特且不可完全替代的功能。与主要通过内分泌方式作用于远处靶器官的FGF19、FGF21和FGF23不同，FGF18属于典型的旁分泌信号分子。这意味着它由细胞合成和分泌后，主要作用于邻近的细胞，其活性受到与硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）结合的严格调控，这种结合对于FGF18与其受体形成稳定的三元复合物至关重要，从而限制了其作用范围，确保了信号传递的精确性和局部性。FGF18通过特异性结合并激活细胞膜表面的FGF受体（FGFR），其中它与FGFR2c和FGFR3c两种受体亚型的亲和力最高。受体激活后，会启动细胞内RAS/MAPK、PI3K/AKT、PLCγ和STAT等多条下游信号通路，最终将细胞外信号转化为特定的细胞核内生物学应答，从而在胚胎发育、组织稳态和修复再生中扮演着指挥者的角色。
二、FGF18在胚胎发育和成年机体中发挥着哪些关键生物学功能？
FGF18的表达具有显著的时间和空间特异性，其功能贯穿于从胚胎期到成年期的多个阶段，尤其在骨骼系统的发育和稳态维持中发挥着核心作用。在胚胎发育过程中，FGF18是骨骼形成（骨发生）的关键调控因子。它通过在软骨内成骨过程中协调软骨细胞的增殖、分化和凋亡，来精确调控骨骼的生长和模式构建。在生长板中，FGF18主要由周围的骨膜细胞和肥大的软骨细胞产生，它通过激活软骨细胞上的FGFR3，强烈抑制软骨细胞的增殖，同时促进其向肥大阶段分化，并最终引导血管入侵和软骨基质钙化，为骨组织的替换做好准备。基因敲除研究清晰地揭示了FGF18的重要性：Fgf18缺陷的小鼠表现出严重的骨骼发育异常，包括长骨显著缩短、胸骨融合缺陷、颅缝早闭以及肺泡发育不全等表型，这充分证明了FGF18对于正常骨骼模式形成和生长的不可或缺性。
除了对骨骼系统的核心作用，FGF18在其他组织和器官中也扮演着多重角色。在中枢神经系统中，FGF18在胚胎大脑的特定区域（如皮层和海马）表达，参与调控神经前体细胞的存活和分化，影响大脑的正常发育和回路形成。在肺部，它促进肺泡上皮细胞的增殖和分支形态发生，对肺脏的正常发育至关重要。在成年机体中，FGF18的表达水平虽有所下降，但并未沉默。它持续在骨骼、关节软骨、肝脏和大脑等组织中低水平表达，参与维持组织的稳态。特别是在关节软骨中，FGF18表现出独特的双重功能：一方面，它可以通过促进软骨前体细胞的增殖和基质合成来发挥合成代谢作用；另一方面，在炎症环境下，它也可能参与分解代谢过程。此外，越来越多的证据表明，FGF18在损伤修复和再生过程中被重新激活，例如在骨折愈合、肝部分切除后的肝再生以及肌肉损伤模型中，FGF18的表达显著上调，提示它可能是组织响应损伤、启动修复程序的一个重要信号分子。
三、FGF18在疾病发生与发展中扮演着什么角色？其机制如何？FGF18信号的失调，无论是过度激活还是功能缺陷，都与多种人类疾病的病理过程密切相关，这使得它成为一个备受关注的疾病相关分子和潜在的治疗靶点。在骨骼和关节疾病领域，FGF18-FGFR3信号轴的异常增强是软骨发育不全（Achondroplasia）和-thanatophoric dysplasia（致死性发育不良）等骨骼发育障碍的主要病因。这些疾病通常由FGFR3的组成型激活突变引起，导致FGF18/FGFR3信号通路被持续、强烈地激活，从而过度抑制了生长板软骨细胞的增殖，造成严重的肢体短缩和侏儒症。另一方面，在骨关节炎（Osteoarthritis, OA） 中，关节软骨的进行性退变是其核心特征。虽然骨关节炎的病理复杂，但FGF信号网络在其中扮演着矛盾的角色。有研究表明，在骨关节炎的关节中，FGF18及其受体的表达模式发生改变，其信号平衡被打破，可能参与了软骨降解的进程。然而，令人感兴趣的是，外源性补充重组的FGF18蛋白却又被证明能够刺激软骨细胞的增殖和细胞外基质（如蛋白聚糖和II型胶原）的合成，显示出强大的软骨保护潜力，这凸显了FGF18信号在关节健康与疾病中复杂且情境依赖性的功能。
beyond骨骼系统，FGF18的异常表达也与肿瘤的发生和发展联系在一起。多项研究发现在肝细胞癌、结直肠癌、非小细胞肺癌和前列腺癌等多种实体瘤中，FGF18的表达水平显著高于癌旁正常组织。FGF18通过其促有丝分裂、促血管生成和抗凋亡的特性，以自分泌或旁分泌的方式为肿瘤细胞的恶性增殖和存活提供生长优势。例如，在肝细胞癌中，高表达的FGF18通过激活FGFR4和下游的ERK信号通路，驱动肿瘤细胞增殖并抑制其凋亡，与较差的临床预后相关。此外，FGF18还能刺激肿瘤基质中新生血管的形成，为快速生长的肿瘤提供充足的氧气和营养。因此，靶向FGF18/FGFR信号轴已成为癌症治疗领域一个新兴的探索方向，针对该通路的单克隆抗体和小分子抑制剂正在临床前和临床研究中接受评估，以期切断这条驱动肿瘤生长的关键信号线路。
鉴于FGF18在促进组织修复和再生方面的强大潜能，将其开发为治疗性药物，特别是用于治疗肌肉骨骼系统损伤和退行性疾病，成为了生物医药产业的一个热点。目前，最令人瞩目的进展集中在其对骨关节炎的治疗应用。重组人FGF18（如Sprifermin）作为一种局部给药的生物制剂，已在临床前模型和人体临床试验中展示了巨大的前景。在动物模型中，关节腔内注射Frifermin能够显著刺激关节软骨的再生和增厚，增加软骨基质成分的合成，并减缓软骨缺损的进展。随后进行的多项随机、双盲、安慰剂对照的II期临床试验结果表明，与安慰剂相比，每年两次关节内注射Sprifermin，能够显著且持续地增加膝关节股骨髁的软骨厚度，表明其确实具有改变疾病进程的能力（Disease-Modifying Osteoarthritis Drug, DMOAD的潜力）。虽然其在缓解疼痛症状方面的效果不一，但其促进软骨再生的能力为从根本上治疗骨关节炎带来了前所未有的希望。目前，更大规模的III期临床试验正在筹备或进行中，以进一步验证其长期疗效和安全性。
除了骨关节炎，FGF18在骨折愈合和软骨修复领域也展现出治疗价值。临床前研究显示，局部应用FGF18可以加速骨折愈合过程，促进骨痂形成和骨改建，改善愈合骨的质量，这对于治疗延迟愈合或不愈合骨折具有重要的临床意义。在牙周组织再生方面，FGF18也被探索用于促进牙槽骨和牙周韧带的再生。展望未来，FGF18的治疗应用可能将进一步拓展。其在神经保护、肝再生等方面的基础研究功能提示，它未来或可用于治疗神经系统损伤、神经退行性疾病以及促进肝脏手术后的功能恢复。然而，将FGF18成功转化为广泛应用的药物仍面临诸多挑战。其固有的肝素结合特性可能导致其在注射部位滞留，并可能引发潜在的脱靶效应。精确控制其给药剂量、频率和递送方式至关重要，以最大化其合成代谢益处，同时最小化其可能促进异常增生或肿瘤生长的理论风险。此外，开发更稳定、更具靶向性的FGF18变体或类似物，以及将其与先进的生物材料支架结合以实现局部持续释放，将是未来研究的重要方向。
总结与展望：FGF18的未来研究方向是什么？成纤维细胞生长因子18（FGF18）是一个多功能的信号蛋白，其生物学功能远不止于其名字所暗示的范围。从指挥胚胎骨骼的精密构建，到维持成年组织的稳态，再到响应损伤并启动修复程序，FGF18的作用贯穿生命始终。它既是在正确时空背景下维持健康的关键卫士，其信号通路的失调也是多种疾病（从骨骼畸形到癌症）的驱动因素。这种功能上的双重性，既带来了挑战，也提供了巨大的机遇：一方面，我们需要更深入地理解其复杂且情境依赖性的信号调控机制；另一方面，它为我们开发针对骨关节炎、骨折不愈合乃至某些癌症的创新疗法提供了一个强有力的分子工具。未来的研究将更加侧重于解析FGF18在不同组织微环境中的精确作用机制，开发新一代更安全、更高效的治疗策略（如组织靶向性递送、功能优化蛋白变体、与生物材料结合等），并积极探索其在神经再生、心血管疾病等新领域的应用潜力。随着基础科学和转化研究的不断深入，FGF18有望从一個重要的基础生物学分子，蜕变为真正造福患者的革命性治疗药物，为再生医学和治疗学开启新的篇章。
产品信息
杭州斯达特 (www.starter-bio.com)志在为全球生命科学行业提供优质的抗体、蛋白、试剂盒等产品及研发服务。依托多个开发平台：重组兔单抗、重组鼠单抗、快速鼠单抗、重组蛋白开发平台（E.coli,CHO,HEK293,InsectCells）,已正式通过欧盟98/79/EC认证、ISO9001认证、ISO13485。