在国家自然科学基金（NSFC）的资助版图中，代谢性疾病、免疫调控、肿瘤发生等一直是经久不衰的重点领域。而有一个分子，恰好处在这些热点领域的交汇处，以其多样化的生物学功能吸引了众多研究者的目光，它就是二肽基肽酶-4（Dipeptidyl Peptidase-4, DPP-4），更为人所熟知的名字是肠激酶。尽管以其在糖尿病治疗中的靶点地位闻名于世，但DPP-4的生物学功能远非“降糖”二字可以概括。它如同一个活跃的“分子开关”，通过剪切多种底物，广泛参与免疫调节、炎症反应、细胞信号转导甚至肿瘤进展等过程。当前，围绕DPP-4的深入研究正成为国自然申请中极具创新潜力的热点方向。本文将从其多重生物学功能出发，深入探讨几个关键的国自然热点问题，展望未来的研究趋势。

➷热点之问：DPP-4如何扮演“免疫系统调节者”的双面角色？
DPP-4最初被免疫学家称为CD26，作为一种重要的T细胞活化标志物，其在免疫系统中的功能远比作为一个简单的表面蛋白复杂。它的“双面性”体现在既能促进免疫应答，又能发挥免疫抑制的作用，而这其中的奥秘主要源于其酶活性的底物选择性。

一方面，DPP-4是免疫反应的“助推器”。当T细胞被抗原激活后，其表面的CD26表达量显著上调。DPP-4可以通过与多种分子（如腺苷脱氨酶ADA、细胞外基质蛋白等）相互作用，共刺激T细胞，促进其增殖、活化和细胞因子的产生。此外，它还能剪切一些趋化因子，如CXCL10、CXCL11和CXCL12（SDF-1α）。被剪切后的趋化因子其N端两个氨基酸被移除，虽然与受体结合能力不变，但功能却从激动剂转变为拮抗剂，从而精细调控免疫细胞的迁移和定位。例如，完整形式的CXCL12能有效招募造血干细胞和淋巴细胞，而DPP-4剪切后的形式则能阻断这一过程，防止免疫细胞的过度浸润。

另一方面，DPP-4也是免疫耐受的“维护者”。这种抑制作用很大程度上是通过其对多种免疫抑制性细胞因子的调控实现的。DPP-4能够高效降解葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1），这两种肠促胰岛素在维持血糖稳态中发挥关键作用。在肿瘤微环境中，DPP-4的高表达可能通过抑制局部T细胞的活性，间接促进免疫逃逸。更有趣的是，DPP-4抑制剂（格列汀类药物）在临床实践中被观察到可能具有潜在的抗炎和免疫调节益处，这提示了通过靶向DPP-4调控免疫系统，可能为自身免疫性疾病（如类风湿关节炎、多发性硬化）的治疗提供新思路。

国自然研究视角：在此方向上的国自然项目申请，可以深入探究DPP-4在不同免疫细胞亚群（如调节性T细胞Treg、Th17细胞、细胞毒性T细胞）中的特异性功能；解析其在特定自身免疫病或慢性感染模型中，通过对不同底物的剪切，如何精确调控免疫平衡的分子机制；以及探索开发组织特异性的DPP-4调控策略，以实现免疫调节而不影响全身血糖水平的治疗新途径。

首先，DPP-4是肠道激素的“主要调控者”。它通过快速灭活GLP-1和GIP，直接决定了肠促胰岛素效应的持续时间和强度。GLP-1不仅能刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放，还能延缓胃排空、作用于下丘脑产生饱腹感。因此，DPP-4的活性直接影响了食欲、能量摄入和整个身体的代谢状态。DPP-4抑制剂的成功，正是建立在增强“肠道-胰岛”轴信号的基础之上。

** beyond降糖，DPP-4与神经系统功能密切相关**。DPP-4能够穿过血脑屏障，在中枢神经系统中也有表达。它的一些神经肽底物，如神经肽Y（NPY）、肽YY（PYY）、物质P（SP）等，都参与调节情绪、应激、疼痛和认知功能。DPP-4通过剪切这些神经肽，可能间接影响神经元的活性和可塑性。越来越多的证据表明，DPP-4抑制剂可能对阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病以及抑郁和焦虑症具有改善作用，这为代谢与神经精神疾病的共病机制提供了新的联系线索。

国自然研究视角：此方向的创新性研究可聚焦于：1）细胞特异性研究： 利用肠道细胞或神经元特异性敲除小鼠模型，探究不同来源（肠道 vs. 循环 vs. 大脑）的DPP-4在代谢和神经调节中的相对贡献。2）机制深挖： 研究DPP-4如何通过影响肠道菌群及其代谢产物（如短链脂肪酸）来间接调控“肠-脑轴”。3）疾病关联： 深入探索DPP-4在代谢相关脑病（如糖尿病认知功能障碍）中的具体作用机制，并评估其作为治疗靶点的潜力。

其抑癌功能可能体现在： 1） 抑制肿瘤侵袭和转移： DPP-4能够与细胞外基质蛋白如胶原蛋白和纤维连接蛋白相互作用，影响肿瘤细胞的粘附、迁移和侵袭能力。一些研究表明，DPP-4的表达上调可以抑制多种癌细胞（如甲状腺癌、黑色素瘤）的侵袭表型。2） 作为免疫调节节点： 如前所述，DPP-4的免疫调节功能在肿瘤微环境中同样适用，其活性可能影响抗肿瘤免疫监视的强度。

然而，更多的证据也支持其促癌功能： 1） 促进上皮-间质转化（EMT）： 在肝癌、结直肠癌、肺癌等多种恶性肿瘤中，DPP-4的高表达与更晚的肿瘤分期、转移和不良预后显著相关。它可能通过激活TGF-β、Wnt/β-catenin等信号通路，驱动EMT进程，增强癌细胞的干细胞特性和耐药性。2） 调控肿瘤微环境： DPP-4通过剪切趋化因子（如CXCL12），改变免疫细胞在肿瘤组织的募集，可能形成一个免疫抑制性的微环境，利于肿瘤生长。3） 影响细胞增殖和凋亡： DPP-4可通过酶依赖或非酶依赖的方式，干扰关键的细胞存活和增殖信号通路。

国自然研究视角：解决DPP-4在癌症中的矛盾作用是关键。未来的研究需要：1） context-dependent（环境依赖性）研究： 阐明为何在同一基因在不同癌症类型甚至不同阶段发挥相反作用。可能与肿瘤细胞的遗传背景、微环境中的细胞因子谱、以及其相互作用的蛋白网络有关。2） 底物特异性研究： 利用蛋白质组学技术，系统鉴定在特定肿瘤环境中DPP-4的主要底物，从而解释其具体作用机制。3） 靶向治疗探索： 探索联合使用DPP-4抑制剂与免疫检查点抑制剂、靶向药物或化疗的协同抗肿瘤效应，并仔细评估其对血糖代谢的潜在影响。

1. 针对特定底物的精准调控： 传统抑制剂 broad-spectrum 地抑制DPP-4对所有底物的酶切活性，这可能导致不可预知的副作用（如关节疼痛、胰腺炎风险争议）。未来的一个方向是开发底物选择性抑制剂或变构调节剂，即只干扰DPP-4对某一类或某一种特定底物（如趋化因子 vs. 肠促胰岛素）的剪切功能，从而实现更精准的免疫调节或神经调节，同时避免全身性的代谢影响。

2. 探索非酶功能的调控： DPP-4的许多功能，特别是其作为细胞表面辅助蛋白（如CD26）的功能，并不依赖于其酶活性。它通过与ADA、CAV-1（ Caveolin-1）等蛋白的相互作用，参与细胞内信号转导。因此，开发能够特异性阻断这些蛋白-蛋白相互作用的小分子或多肽抑制剂，是一个全新的、极具潜力的治疗策略，尤其适用于癌症和治疗。

3. 组织特异性递送系统： 为了最大限度地减少全身给药带来的脱靶效应，利用纳米技术或抗体偶联药物（ADC）策略，开发能够将DPP-4抑制剂或调节剂特异性递送到炎症部位、肿瘤组织或大脑的递送系统，是转化医学研究的一个重要方向。

4. 作为疾病生物标志物： 血清中可溶性DPP-4（sDPP-4）的水平与多种疾病状态相关。深入研究sDPP-4的来源、调控及其作为预测疾病风险、预后或治疗反应的无创生物标志物的价值，具有重要的临床意义。

国自然研究视角：在此方向的申请应注重交叉学科和前沿技术的结合。例如：结合结构生物学（解析DPP-4与不同底物或相互作用蛋白的复合物结构）、化学生物学（开发新型探针和抑制剂）、纳米医学（设计靶向递送系统）和临床大数据分析（挖掘sDPP-4的临床关联），从而推动DPP-4研究从基础机制向精准医学的转化。

总结
综上所述，肠激酶（DPP-4）是一个功能极其多样的分子平台，其研究已远远超越了糖尿病的范畴，深入到了免疫学、神经科学、肿瘤学等现代生物医学的核心领域。它所呈现出的“双面性”或“多面性”——既是免疫助推器又是抑制者，既是代谢枢纽又是神经调节因子，既是肿瘤抑制者又是促进者——正是其科学魅力所在，也为国家自然科学基金的申请提供了丰富的创新切入点。未来的研究需要更加精细地解析其作用机制的上下文依赖性，开发更具选择性的调控工具，并积极探索其在重大慢性疾病防治中的新应用。对DPP-4的持续深入探索，必将为人类理解和治疗复杂疾病带来新的曙光和突破。

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