调控疼痛、情绪、能量的潜力靶点NPBWR1的介绍及相关药物研发
2025-09-29 来源:本站 点击次数:38神经肽B/W受体1（NPBWR1，亦称G蛋白偶联受体7/GPR7）是一种主要分布于中枢神经系统的A类G蛋白偶联受体，与其高度同源的受体NPBWR2（GPR8）共同参与多种生理功能的调控。NPBWR1的内源性配体为神经肽B和W（NPB和NPW），通过受体配体结合参与摄食行为、能量稳态、昼夜节律、痛觉感知以及情绪调节等过程。该受体在延伸杏仁核与终纹床核等脑区中的集中表达，表明其在应激反应、焦虑及恐惧等情绪行为中具有潜在作用。因此，NPBWR1是一个有前景的药物开发新靶点。
NPBWR1受体结构与信号通路
NPBWR1已知的内源性配体均为神经肽，具体包括：
神经肽B (NPB)：对NPBWR1受体具有高亲和力。
神经肽W (NPW)：同样可激活NPBWR1，但研究提示其对姊妹受体NPBWR2的亲和力可能更高。
具体如下图所示
NPBWR1受体结构与信号通路
NPBWR1已知的内源性配体均为神经肽，具体包括：
神经肽B (NPB)：对NPBWR1受体具有高亲和力。
神经肽W (NPW)：同样可激活NPBWR1，但研究提示其对姊妹受体NPBWR2的亲和力可能更高。
具体如下图所示
当NPBWR1与其配体结合时，激活下游信号通路，主要为cAMP-PKA信号通路，这是GPCR激活后常见的信号传导路径，涉及细胞内cAMP水平的升高和PKA的激活。
NPBWR1受体功能与关联疾病
NPBWR1通过与其内源性配体（NPB/NPW）结合，参与多种重要生理过程的调控：
疼痛感知：NPBWR1受体参与中枢神经系统的疼痛调控，其激活在急性、神经病理性和炎症性疼痛模型中均能产生剂量依赖的镇痛作用。因此，NPBWR1被认为是开发非成瘾性镇痛药物的潜力靶点。
情绪调节：NPBWR1是情绪调控的核心受体之一。病理状态下，其在情绪相关脑区（如伏隔核）的表达会上调，促进负面情绪；而抑制其活性则能产生快速且持久的抗抑郁效果，这揭示了其在情绪失衡中的关键作用，并使其成为极具潜力的治疗靶点。
社交行为调节：表达于中央杏仁核（CeA）的NPBWR1受体是调控社交新奇性探索的关键分子。该受体神经元在遇到陌生个体时特异性激活，其兴奋对维持与陌生同伴的社交互动至关重要；激活这些神经元可缓解压力引发的社交障碍，展现出治疗潜力。研究同时发现，人类NPBWR1基因的过度表达反而会抑制神经元活性并损害社交行为，而该基因的一种自然变异（404A>T）则无此抑制作用，表明NPBWR1的遗传差异可能构成个体社交行为多样性的生物学基础。
摄食与能量平衡：由于在下丘脑有表达，NPBWR1参与能量稳态的调节。但其对摄食行为的影响较为复杂，可能依赖于生理状态和昼夜节律。例如，在光照期（动物的休息期）给予神经肽W会促进摄食，而在黑暗期（活动期）效果可能相反。
基于上述功能，NPBWR1被认为是一个有前景的药物开发新靶点：
镇痛：由于上文提到的NPBWR1受体参与中枢神经系统的疼痛调控，NPBWR1成为一个极具潜力的、用于开发非成瘾性新型镇痛药物的新靶点。
抑郁症：NPBWR1拮抗剂（如研究工具化合物CYM50769）在动物实验中显示出能快速缓解抑郁样行为，且效果持久，这为开发起效快、作用持久的新型抗抑郁药提供了全新的思路和靶点。
代谢性疾病：由于其参与摄食调节，NPBWR1也被探索作为治疗肥胖及相关代谢疾病的潜在靶点。
NPBWR1相关药物研发
CYM 50769：
CYM 50769 是一种非肽类选择性NPBWR1拮抗剂。在研究中，它能够有效抑制由NPW-23诱导的ATDC5细胞增殖，可用于软骨内骨形成的相关机制研究。
ML250：
ML250是一种NPBWR1拮抗剂，其通过阻断NPBWR1发挥作用，在神经系统疾病及其他疾病领域具有治疗潜力。
RTIBW-16：
RTI-BW-16是NPB-23的拟肽化合物，通过激活中枢神经系统内高表达的NPBWR1受体以抑制疼痛信号传导，有望用于癌症相关疼痛和神经病理性疼痛的治疗，并避免阿片类药物的耐受性问题。
格宁生物相关实验
NPBWR1受体功能与关联疾病
NPBWR1通过与其内源性配体（NPB/NPW）结合，参与多种重要生理过程的调控：
疼痛感知：NPBWR1受体参与中枢神经系统的疼痛调控，其激活在急性、神经病理性和炎症性疼痛模型中均能产生剂量依赖的镇痛作用。因此，NPBWR1被认为是开发非成瘾性镇痛药物的潜力靶点。
情绪调节：NPBWR1是情绪调控的核心受体之一。病理状态下，其在情绪相关脑区（如伏隔核）的表达会上调，促进负面情绪；而抑制其活性则能产生快速且持久的抗抑郁效果，这揭示了其在情绪失衡中的关键作用，并使其成为极具潜力的治疗靶点。
社交行为调节：表达于中央杏仁核（CeA）的NPBWR1受体是调控社交新奇性探索的关键分子。该受体神经元在遇到陌生个体时特异性激活，其兴奋对维持与陌生同伴的社交互动至关重要；激活这些神经元可缓解压力引发的社交障碍，展现出治疗潜力。研究同时发现，人类NPBWR1基因的过度表达反而会抑制神经元活性并损害社交行为，而该基因的一种自然变异（404A>T）则无此抑制作用，表明NPBWR1的遗传差异可能构成个体社交行为多样性的生物学基础。
摄食与能量平衡：由于在下丘脑有表达，NPBWR1参与能量稳态的调节。但其对摄食行为的影响较为复杂，可能依赖于生理状态和昼夜节律。例如，在光照期（动物的休息期）给予神经肽W会促进摄食，而在黑暗期（活动期）效果可能相反。
基于上述功能，NPBWR1被认为是一个有前景的药物开发新靶点：
镇痛：由于上文提到的NPBWR1受体参与中枢神经系统的疼痛调控，NPBWR1成为一个极具潜力的、用于开发非成瘾性新型镇痛药物的新靶点。
抑郁症：NPBWR1拮抗剂（如研究工具化合物CYM50769）在动物实验中显示出能快速缓解抑郁样行为，且效果持久，这为开发起效快、作用持久的新型抗抑郁药提供了全新的思路和靶点。
代谢性疾病：由于其参与摄食调节，NPBWR1也被探索作为治疗肥胖及相关代谢疾病的潜在靶点。
NPBWR1相关药物研发
CYM 50769：
CYM 50769 是一种非肽类选择性NPBWR1拮抗剂。在研究中，它能够有效抑制由NPW-23诱导的ATDC5细胞增殖，可用于软骨内骨形成的相关机制研究。
ML250：
ML250是一种NPBWR1拮抗剂，其通过阻断NPBWR1发挥作用，在神经系统疾病及其他疾病领域具有治疗潜力。
RTIBW-16：
RTI-BW-16是NPB-23的拟肽化合物，通过激活中枢神经系统内高表达的NPBWR1受体以抑制疼痛信号传导，有望用于癌症相关疼痛和神经病理性疼痛的治疗，并避免阿片类药物的耐受性问题。
格宁生物相关实验
- Sakurai T. NPBWR1 and NPBWR2: Implications in Energy Homeostasis, Pain, and Emotion. Front Endocrinol (Lausanne). 2013 Mar 18;4:23. doi: 10.3389/fendo.2013.00023. PMID: 23515889; PMCID: PMC3600615
- Hondo M, Ishii M, Sakurai T. The NPB/NPW neuropeptide system and its role in regulating energy homeostasis, pain, and emotion. Results Probl Cell Differ. 2008;46:239-56. doi: 10.1007/400_2007_056. PMID: 18204824.
- Stein G, Aly JS, Lange L, Manzolillo A, Riege K, Brancato A, Hübner CA, Turecki G, Hoffmann S, Engmann O. Npbwr1 signaling mediates fast antidepressant action. Mol Psychiatry. 2025 May;30(5):1828-1835. doi: 10.1038/s41380-024-02790-4. Epub 2024 Oct 21. PMID: 39433904; PMCID: PMC12015170.
- Soya S, Toda K, Sakurai K, Cherasse Y, Saito YC, Abe M, Sakimura K, Sakurai T. Central amygdala NPBWR1 neurons facilitate social novelty seeking and new social interactions. Sci Adv. 2025 Jan 17;11(3):eadn1335. doi: 10.1126/sciadv.adn1335. Epub 2025 Jan 15. PMID: 39813346; PMCID: PMC11734711.
- Takenoya F, Yagi M, Kageyama H, Shiba K, Endo K, Nonaka N, Date Y, Nakazato M, Shioda S. Distribution of neuropeptide W in the rat brain. Neuropeptides. 2010 Apr;44(2):99-106. doi: 10.1016/j.npep.2009.10.007. Epub 2009 Nov 30. PMID: 19948359.
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