2025年9月30日，复旦大学静安区中心医院周明杰及其团队在Nature communications上发表了名为“A wireless optogenetic stimulation system for long-term function evaluation of mice forelimb with sub-nerve resolution”的文章，文章内容表明其开发了一款植入式光遗传学刺激系统，用于解决周围神经转移术后恢复评估的问题。

介绍
周围或中枢神经系统损伤会致四肢感觉运动缺陷，周围神经转移是有效治疗手段，已用于临床及扩展到中枢神经损伤（如团队提出的 CC7 手术、多手术组合改善脊髓损伤患者上肢功能），但作用机制不明，且需亚神经分辨率的长期刺激平台追踪神经肌肉功能变化；因周围神经（尤其高水平神经）由支配不同肌群的神经束组成，光遗传学因时空精度高适合实现亚神经分辨率调控，还具临床转化潜力，然而小动物长期可靠的光遗传学设备少，且神经再生康复周期长对设备寿命要求高；为此研究团队开发了完全植入的多位点光遗传学刺激系统（FIMOSS），它基于此前的 MOSD 改进，集成无线技术、植入小鼠胸部，能无线供电控制、保持稳定性能至少 12 周且具备亚神经分辨率，在 Thy1-ChR2-EYFP 小鼠中成功诱导前肢运动，还阐述了 TBI 和 CC7 术后神经功能重组模式，该系统可作为研究神经损伤或术后功能的有效工具，且有多位点刺激和肢体运动控制潜力。

结果
01、FIMOSS 的设计和表征
FIMOSS 含植入物与外部设备，植入物的 MOSD II 可灵活包裹神经，不同 μLED 能多角度激活神经束实现亚神经分辨率，且完全可植入、小型化无电池，为臂丛神经提供四通道可编程无线光遗传刺激。系统以 2MHz 谐振频率供电，可无线传输刺激命令，用户术后仍能更新参数。植入物仅重 0.127±0.005g（占小鼠体重约 0.5%），不影响其自然行为，还依托商用 PCBA 生产线制造，能低成本批量生产。

图1：用于周围神经丛长期功能评估的FIMOSS示意图

02、FIMOSS的电子设计
FIMOSS 植入物形似人工耳蜗但尺寸更小，有 4.5mm×4.0mm 正方形驱动区域（连直径 5.0mm 圆），0.64mm 长互连可延伸至臂丛神经；天线与驱动器 FPC 共面以优化厚度，皮下可容纳。驱动区域电路板厚 0.29mm（带元件 1.2mm），封装后总厚 2.2mm；互连及神经袖带厚 0.065mm，PDMS 封装后增至 0.365mm。驱动区域是含印刷天线的 6 层 FPC 板，搭载 MCU 等元件，FPC 第 4 层延伸为带 4 个 μLED 的 MOSD II 以对接神经。为低成本商用生产，FPC 布局有最小走线宽 / 间隙要求，用特定通孔；选倒装芯片封装 μLED（主波长 465nm），其焊盘更稳固，提升植入物可靠性与可制造性。
 

图2：用于长期多位点光遗传学刺激的FIMOSS植入物的设计和结构

03、FIMOSS的力学特性和封装
FIMOSS 植入物驱动区域先涂 12μm 聚对二甲苯 C（生物相容性好、水允许性低），再用 PDMS 封装；互连与 MOSD II 涂 150μm PDMS，可保护设备、保灵活性、缓冲神经，经加速老化验证能维持 3 个月体内功能。MOSD II 因臂丛神经解剖复杂，互连用直线形（蛇形难适配），到神经后呈 L 形转弯，末端 FPC 卷曲为袖带；其 FPC 厚 65μm、宽 0.79mm，μLED 尺寸 152μm×406μm、厚 100μm，相邻间距 400μm（适配 250-600μm 神经直径），每侧 4 个 0.1mm 缝合孔眼（可调贴合度、辅助预卷曲，兼顾制造与缝合）。

04、FIMOSS 的无线特性
FIMOSS 植入物无线供电靠外部与植入天线 2MHz 谐振感应耦合实现，接收天线为 6 层印刷铜迹线（电感约 10μH），与电容组成 2.04MHz 谐振器，印刷天线易制造、一致性高且热安全。系统单向无线通信中，外部设备以 1.2kHz 编码消息，植入物解码后，MCU 的 USART_RX 端口以 1200 波特率接收参数。负载扫描显示，外部设备 3.3V、60-80mA（天线间距 1mm）时，负载≤4mA 植入物可维持 3V 输出，且植入物 3V 下电流消耗 0.6-2.6mA，默认无线条件能满足功率需求。

图3：FIMOSS植入物的表征

05、FIMOSS的外部设备和嵌入式软件
FIMOSS 外部设备含 PCBA 系统、铜线天线及 3D 外壳，为手持式扫描仪，可验证 MOSD II 定位及术后刺激；以 ATMEGA328PB-MU 为 MCU，通过 Arduino IDE 开发，有两种模式：模式 1 用 3.3V 电源，MCU 发 PWM 信号驱动线圈发射射频波供电；模式 2 连 PC 接收命令，以调幅射频信号传至植入物。植入物 MCU 接收解码信号，转刺激策略写入 EEPROM 实现更新，可灵活调整 LED_ID、脉冲宽度、脉冲间间隔三个参数。

06、FIMOSS体外加速老化试验
为评估 FIMOSS 植入物的长期可靠性，研究人员将 10 个合格植入物浸入 60°C 盐水进行体外加速老化测试（模拟 12 周体内使用），每日测试记录。结果显示，10 个植入物在 19 天测试期内均正常工作，所有 μLED、状态 LED 正常亮起，且保留重编程能力。根据加速老化公式，60°C 盐水环境下老化速度约为正常情况的 4.92 倍，因此 19 天加速测试相当于体内至少 93 天（约 13 周）的使用，证明封装能有效防水以支持长期使用，预计植入物可满足动物实验所需的 12 周体内连续运行需求。

07、FIMOSS植入物的热学特性
为保障 FIMOSS 植入物光刺激有效且热安全，研究发现外部设备 3.3V（60-80mA）驱动时，植入物体外温升至 32°C 稳定、体内 3600 秒温升≤1°C，电压升高则温升显著，故体内实验选 3.3V；用热敏电阻测 μLED 温度，极端 2.1mA 照明下温升至 37°C 稳定，实际实验用 2.0mA、~1% 占空比刺激，且无神经热损伤，证明热安全。光电流电压扫描显示，160Ω 电阻将 μLED 电流限制在 2.0mA，输出光功率 2.5mW。3D 有限元分析模拟光辐照度，单个 μLED（2.5mW）激活时，正对扇区与远扇区（相距～300μm）辐照度差异大，空间分辨率约 300μm，光功率增加会增多非特异性刺激；同时用两个相邻 μLED（2.0mW）照射，可解决角落扇区盲点，确保神经各部分可被光遗传激活进入。
 

图4：12周后臂丛神经长期FIMOSS植入的生物相容

08、FIMOSS的时间特征
为满足不同实验需求，FIMOSS 植入物设计了含 μLED 选择、脉冲宽度、脉冲间间隔的可重新编程刺激参数，研究人员通过测试 6 组参数（5 组常用、1 组长时）验证时间控制精度。结果显示，4 个 μLED 的脉冲宽度偏差约 0.1-0.15ms（偏差率 < 0.4%），脉冲间间隔（1000/2000ms）偏差约 0.5-1ms（偏差率≈0.1%），2 分钟检测内精度无变化且 μLED 间无差异，证明其能提供高精度光遗传学刺激，支持周围神经相关实验。

09、FIMOSS长期植入小鼠臂丛神经的生物相容性
为验证 FIMOSS 的生物相容性，研究人员将其植入小鼠臂丛神经，12 周后分对照组与上 / 中 / 下躯干植入组测试：运动分析显示两组小鼠前肢多关节运动范围无显著差异，走道步态分析的步幅、打印面积等指标也无差异，说明运动功能未受影响；术后观察到植入物被薄结缔组织包裹，PDMS 封装完好，神经无炎症或感染，去除植入物后神经连续性正常；免疫荧光染色显示植入部位髓鞘分布有序、厚度与对照组无差异，仅见少量炎症细胞，综上表明 FIMOSS 生物相容性良好，不影响小鼠活动与神经功能。

10、FIMOSS 诱导的明显前肢运动
小鼠脊神经形成周围神经丛，臂丛神经负责前肢感觉运动，故用 FIMOSS 研究；实验选术后 12 周切口愈合、异氟醚麻醉的 Thy1-ChR2-EYFP 小鼠，分三组将 MOSD II 接臂丛不同躯干，开不同 μLED 记录 CMAP 并分析前肢运动。测试得 20ms 脉宽为合适参数，上、中、下躯干刺激时，不同 μLED 对应不同运动及 CMAP 表现。对比光遗传学刺激（20ms 脉宽）与电刺激（0.2ms 脉宽、0.5mA），前者空间分辨率更高，可选择性激活前肢远端关节。综上，FIMOSS 的 4 个 μLED 能高选择性激活神经束诱导不同运动，空间选择性优于电刺激，还可按臂丛神经解剖特征微调。
 

图5：FIMOSS在臂丛神经上的应用，诱导小鼠前肢的明显运动

11、FIMOSS 诱导的明显肌肉收缩
为测试 FIMOSS 对臂丛神经的光遗传刺激能否诱导前肢肌肉收缩，研究以臂丛下躯干为代表做等长肌肉张力实验：先明确下躯干不同 μLED 与肌肉群对应关系，再切断肌肉肌腱连力传感器，用不同 μLED 诱导对应肌肉抽搐收缩且抽搐力不同；后用 20-60Hz 光刺激 4 只小鼠，3 秒内诱导强直收缩，肱三头肌归一化稳态力较高，频率超 40Hz 该力明显减小。综上，FIMOSS 可诱导前肢不同肌肉抽搐或强直收缩，各肌肉收缩相关指标有差异，频率超 40Hz 力下降与 ChR2 脱敏有关，与此前研究一致。

12、CC7转移后FIMOSS刺激评估臂丛神经电生理变化
已有研究证明 CC7 转移能改善 TBI 后小鼠患侧前肢功能（与脊髓对侧皮质脊髓束纤维发芽有关），但臂丛神经不同神经干对功能恢复的贡献未知，故利用 FIMOSS 的空间选择性光遗传学刺激，探索 CC7 转移 / 假手术后 4、8、12 周臂丛神经干不同神经束的功能变化：转移的中干（C7 神经）所支配肌肉的 CMAP 面积术后 4-12 周逐渐增加，部分肌肉 CMAP 在 12 周有明显改善，且其对腕部和手部肌肉神经支配作用更重要；上、下躯干的 CMAP 面积也呈增长趋势（尤其 8-12 周），上躯干倾向支配肱三头肌，上下躯干共同补偿负责腕手运动的前臂肌肉神经支配。热图及加权分析也显示上、下躯干对前肢肌肉的功能代偿，最终 TBI+CC7 组 12 周后 CMAP 结果显著优于 TBI 组，这与臂丛神经运动功能重组相关。
 

图6：多位点光遗传学刺激法评估CC7转移后臂丛神经的电生理变化模式

13、CC7 转移后 FIMOSS 刺激引起的不同运动的变化
为研究 CC7 术后转移 C7 神经再支配及上下躯干神经支配变化，用 FIMOSS 检测臂丛神经 12 周：再生 C7 神经术后 4-12 周诱导运动增多、角度增大，8 周后 TBI+CC7 组腕部屈曲更频繁，12 周可诱导多运动但角度小于上下躯干；上下躯干运动角度渐恢复（尤其 8-12 周），非主要控制运动角度也增加，TBI+CC7 组下躯干尺神经诱导的手指外展更易出现。结果证实转移 C7 神经再支配受影响肌肉，上下躯干功能改善并补偿，体现臂丛神经功能重组。

图7：CC7转移后受损前肢的诱导行为变化

讨论及未来展望
近年有多种先进光遗传学设备，具备完全植入、可吸收等特点，部分可用于自由移动动物；FIMOSS 未来或兼容市售射频驱动器以实现自由移动下无线操作，还可通过增加接收线圈匝数或面积提升能量收集能力。此研究将 MOSD 升级为 FIMOSS，实现小鼠电生理和诱导行为实验的长期随访，避免重复手术损伤神经，能检测神经功能细微变化且有亚神经分辨率，还针对标准化批量生产优化，MOSD II 结构降低神经受压风险。相比常用的大鼠坐骨神经光遗传装置，FIMOSS 适合小鼠臂丛神经（深层且解剖复杂，重复手术易致损伤），可多时间点评估其功能变化。实验表明 FIMOSS 能诱导臂丛神经多种运动，动态观察神经束功能恢复，弥合特异性 - 侵入性差距，保留生理募集模式，且臂丛神经调控或比硬膜外电刺激更安全，还可通过不同刺激参数实现不同肌肉收缩效果。FIMOSS 基于 FPC 技术，虽能保证小型化和灵活性，但柔韧性不及水凝胶等材料，未来可考虑用更先进材料优化，以拓展应用场景。

参考文献：Zhou M, Yan B, Yang F, Chen C, Wang F, Xu C, Jiang T, Li K, Xie Y, Zheng H, Wang C, Zhang J, Jiang S. A wireless optogenetic stimulation system for long-term function evaluation of mice forelimb with sub-nerve resolution. Nat Commun. 2025 Sep 30;16(1):8702. doi: 10.1038/s41467-025-63746-yIF: 15.7 Q1 . PMID: 41027946; PMCID: PMC12484816

创作声明：本文是在原英文文献基础上进行解读，存在观点偏向性，仅作分享，请参考原文深入学习。

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