近日，安徽医科大学公共卫生学院卫生毒理学系徐德祥教授团队在环境科学领域国际权威期刊《Journal of Hazardous Materials》发表题为“Prenatal arsenic exposure disrupts placental angiogenesis by altering Pdgfb promoter epigenetic modification”的科研成果。本研究系统阐明了产前砷（Arsenic，As）暴露通过抑制胎盘血管生成关键因子PDGFB的表达致使胎盘血管发育异常及胎儿生长受限的机制。具体而言，砷暴露通过降低‌TCA循环代谢物 α-酮戊二酸（α-KG） 含量和抑制 TET酶活性，改变Pdgfb基因启动子区域的DNA甲基化（5mC）和羟甲基化（5hmC）修饰，从而下调PDGFB表达，最终破坏胎盘血管生成功能。此外，研究还发现α-KG补充可以恢复砷诱导的Pdgfb表观遗传修饰异常，并改善胎盘血管生成和胎儿生长受限。本研究结合细胞实验、动物模型和人群队列验证，首次提出“α-KG/TET/Pdgfb”轴的表观遗传重编程是砷致胎盘毒性的关键。

• 砷暴露因PDGFB表达下调而减弱小鼠胎盘和人类滋养层细胞的血管生成。
• 砷暴露通过抑制TET活性诱导Pdgfb表观遗传修饰改变。
• 砷暴露下调TCA循环代谢物α-KG，从而抑制TET活性。
• α-KG补充改善砷诱导的Pdgfb表观遗传修饰改变和血管生成能力。

（4）母体α-KG补充可改善砷暴露小鼠胎盘中Pdgfb的甲基化和羟甲基化以及胎盘血管生成能力
研究人员分析了α-KG补充对砷暴露小鼠胎盘中Pdgfb启动子甲基化水平的影响。结果显示，不同组之间Pdgfb基因的三个片段的甲基化水平无差异。与砷暴露小鼠相比，α-KG补充小鼠胎盘中4个CpG位点甲基化水平下调。

接下来，研究人员分析了α-KG补充对Pdgfb羟甲基化水平的影响。结果显示，砷诱导的Pdgfb基因第二个片段的羟甲基化水平降低在α-KG补充小鼠胎盘中得到逆转。同时，研究人员检测了α-KG补充对胎盘PDGFB蛋白的影响。免疫印迹和ELISA实验显示，α-KG补充缓解了砷诱导的PDGFB下调。

此外，研究人员评估了母体α-KG补充对胎盘发育和胎儿生长的影响。结果显示，α-KG补充缓解了砷诱导的迷宫区面积减少，以及迷宫区与连接区厚度比降低。同时，α-KG补充缓解了砷诱导的迷宫区血窦面积减少。免疫组化实验显示，α-KG补充缓解了砷诱导的CD34+血管数量和血管直径减少。免疫印迹实验显示，α-KG补充恢复了砷诱导的胎盘CD34、VEGF、MCT1和MCT4蛋白水平的下调。最后，研究人员评估了α-KG补充对胎儿发育的影响。结果显示，砷暴露小鼠的胎儿体重和冠臀长显著降低。而α-KG补充缓解了砷诱导的胎儿体重和冠臀长的减少。相关性分析显示，胎盘重量与胎儿体重呈正相关。
 

（5）病例对照研究：母体尿液砷浓度、胎盘基因组甲基化和羟甲基化水平、胎盘PDGFB含量与出生体重之间的关联
研究人员分析了中国合肥“通过多点暴露监测改善母婴健康（TIMFEM）”出生队列中的样本，评估了母体尿液砷浓度与胎盘基因组甲基化和羟甲基化水平、胎盘PDGFB含量及出生体重之间的关联。结果显示，小于胎龄儿(small for gestational age , SGA)婴儿的母体尿液砷浓度高于适于胎龄儿（appropriate for gestational age，AGA）婴儿。

SGA婴儿的母体血清α-KG含量低于AGA婴儿，母体尿液砷浓度与血清α-KG含量呈显著负相关。胎盘基因组5mC在AGA和SGA婴儿之间无差异，但SGA婴儿的胎盘基因组5hmC显著低于AGA婴儿。此外，SGA婴儿的胎盘PDGFB含量低于AGA婴儿。进一步分析显示，母体尿液砷浓度与胎盘PDGFB含量呈显著负相关，胎盘PDGFB含量与胎儿出生体重呈正相关。