免疫检查点CTLA-4、LAG-3、TIM-3、TIGIT的生物学功能及作用机制
2025-11-27 来源:曲别针在学医 点击次数:45文章来源公众号：曲别针在学医 作者：曲别针
最开始，人们发现anti-PD-1在免疫治疗中有着很好的疗效。于是，人们开始寻找其他免疫检查点，希望找到其他免疫检查点的抗体用于临床治疗。
令人失望的是，这类免疫检查点的疗效都比不上anti-PD-1。
没招，因为PD-1在T细胞耗竭上发挥主要功能，抑制信号强。而LAG-3、TIM-3、TIGIT更多起到协同抑制作用，必须与PD-1同时高表达才会显著削弱T细胞功能，因此单阻断它们往往力度不够。此外，PD-1高表达本身还与TMB、MSI-H等正向预测标志物高度重合，但别的免疫检查点这方面效果也不行。
一、CTLA-4，LAG-3，TIM-3，TIGIT的结构与生物学功能CTLA-4
CTLA-4属于CD28超家族成员，与CD28共享配体CD80/CD86，从而竞争性抑制CD28介导的共刺激信号。
CTLA-4并不像PD-1一样在细胞表面表达，而是储存在T细胞内部。经过TCR+CD28信号刺激后，CTLA-4从细胞质迁移到膜表面表达，从而竞争性抑制CD28，抑制免疫反应。
CTLA-4主要表达在CD4+T细胞以及Foxp3+Treg上。
我们可以对比一下PD-1和CTLA-4这两个免疫检查点，这可以很好的解释为什么anti-PD-1单药疗效强于anti-CTLA-4。PD-1广泛表达在CD4+和CD8+甚至NK细胞表面，而CTLA-4的细胞类型少，且表达窗口也短。在TME中的CD8+T细胞大部分处于耗竭状态，这类耗竭CD8的CTLA-4早已下调，此时anti-CTLA-4就没用了。
anti-CTLA-4在TME中清除CTLA-4高表达的Treg，这似乎是它为数不多的优点了。
LAG-3LAG-3并不是通过一条线性的下游激酶级联来传递信号，而是依靠数个信号进行工作。简单来说，LAG-3在膜上干扰TCR-CD3复合物，从而阻断激活信号。
LAG-3主要在活化的T细胞和B细胞、NK细胞以及DC细胞上表达。主要配体包括MHC-II，FGL1，α-synPFF，Gal3，L-SECtin。
LAG-3主要起到负向调控T细胞的功能。在Treg-DC相互作用过程中，LAG-3与Treg的结合可以增强Treg活性，从而抑制DC功能。
TIM-3TIM-3的机制与PD-1类似，都是招募磷酸酶，阻断TCR信号转导链中的一环。通过SHP-1/2去磷酸化，下调CD3ζ/ZAP-70、LAT、SLP-76等，从而抑制T细胞功能。
这也是为什么anti-PD-1与anti-TIM-3联合治疗或者双抗能产生1+1>2效果的原因之一。
TIM-3在所有免疫细胞（除了部分CD4+T细胞外）均表达，它的配体包括Gal-9，HMGB1，PtdSer，CEACAM-1。当TIM-3与配体结合时，免疫细胞的成熟和激活都被减弱，这对肿瘤细胞的增殖和存活有益。
TIGITTIGIT的信号通路也和PD-1，TIM-3类似，也通过SHP-1/2去磷酸化CD226，PI3K和Akt，同时切断共刺激信号，抑制T细胞的增殖与存活。
TIGIT主要表达在NK细胞和T细胞上，TIGIT的配体包括CD155、CD112和CD113。除了与配体结合外，TIGIT还可以通过干扰由CD226或CD96介导的T细胞共刺激信号来发挥免疫抑制功能。
二、以免疫检查点为靶点成药单抗
目前的单抗只有PD-1/CTLA-4/LAG-3有上市的单抗，而TIM-3/TIGIT并没有上市的单抗获批上市。当然大家也都知道，很多MNC在TIM-3上都翻车了，只能评价为，不如PD-1一根。
这个的原因在开头已经说过了，为了改进单抗的缺点，达到互补的作用，人们开始研究双抗。
联合治疗/双抗单抗的联合治疗获批上市的有PD-1/CTLA-4单抗和PD-1/LAG-3单抗。包括双抗，仅仅只有两款PD-1/CTLA-4双抗得到上市。
我还是觉得因为机制比较互补吧，协同疗效>叠加产生的毒性，因此能够得到上市，别的短期来看都不太行。
细胞治疗在细胞治疗中，上述免疫检查点一般用作生信分析的指标。
为了增强细胞治疗疗效，也有人采用CAR-T自分泌anti-PD-1的方式，尝试增强CAR-T的活性。
看到一篇CRISPR敲除TIM-3、LAG-3、2B4做TAA靶点TCR-T的，能够让T细胞在肿瘤微环境中抵抗抑制信号，增强T细胞持久性和功能，还挺有意思。
总而言之呢，目前还没有能够复刻PD-1成功的免疫检查点抑制剂。如果想用细胞治疗联合免疫检查点，用PD-1就好了。