在人体复杂的免疫通讯网络中，趋化因子如同精准的GPS导航信号，指挥着免疫细胞的迁移与部署。CCL1（又称I-309），便是这个庞大信号家族中一个独特而关键的成员。尽管它的名声不及IL-6、TNF-α等"明星"炎症因子显赫，但作为CCR8受体的主要配体，CCL1在肿瘤免疫逃逸、慢性炎症调节和特定病原体防御中扮演着不可替代的"协调者"角色。深入研究CCL1，正为我们打开一扇理解癌症治疗抵抗、自身免疫平衡和慢性感染病理的新窗口。

什么是CCL1/I-309蛋白？

核心定义与历史命名
CCL1，系统命名为C-C基序趋化因子配体1，是一种由活化T细胞（主要是CD4⁺ T细胞）、单核/巨噬细胞、肥大细胞等免疫细胞分泌的小分子分泌蛋白。其别名I-309源于其最初的发现历史------它是在激活的T细胞培养上清液中鉴定出的，具有趋化活性的第309号克隆基因产物。它属于CC趋化因子亚家族，该家族成员的特征是两个保守的半胱氨酸（Cysteine）残基相邻排列。

分子结构与作用机制
CCL1以单体形式发挥作用，其核心功能通过与细胞膜上的特异性受体CCR8结合而实现。

核心作用机制通路如下：
信号发出：在特定炎症或肿瘤微环境刺激下，免疫细胞合成并分泌CCL1。
受体识别：CCL1作为配体，高亲和力地与靶细胞表面的七次跨膜G蛋白偶联受体CCR8结合。
信号传导：CCL1-CCR8结合触发胞内G蛋白解离，激活下游的PI3K/Akt、MAPK/ERK等信号通路。
细胞响应：最终诱导表达CCR8的细胞发生趋化迁移（定向移动）、存活增强、功能调控等一系列生物学效应。

核心生物学功能：免疫细胞的"招募者"与"调节者"
CCL1的主要功能聚焦于对特定免疫细胞亚群的精细调控：
核心招募功能：它是表达CCR8受体的调节性T细胞的有效趋化剂。Tregs被招募至炎症或肿瘤部位，发挥强大的免疫抑制功能。
Th2型免疫反应：参与招募Th2细胞和嗜酸性粒细胞，在过敏反应和抗寄生虫免疫中发挥作用。
单核/巨噬细胞调节：影响单核细胞的迁移和巨噬细胞的极化状态。
神经免疫对话：有证据表明CCL1-CCR8轴可能参与神经炎症和疼痛感知的调节。

CCL1/I-309与疾病的深度关联
CCL1的表达失调与多种疾病的病理过程密切相关，尤其在塑造免疫抑制性微环境方面作用突出。

1. 癌症：构筑肿瘤保护的"防火墙"
CCL1-CCR8轴是当前肿瘤免疫学研究的热点，被认为是肿瘤实现免疫逃逸的关键机制之一。

在肿瘤免疫微环境中的作用：
招募免疫抑制细胞：多种实体瘤（如乳腺癌、肺癌、结直肠癌、黑色素瘤）和淋巴瘤的癌细胞或肿瘤相关巨噬细胞能分泌CCL1。
构建抑制性环境：CCL1将高表达CCR8的肿瘤浸润性调节性T细胞从外周循环特异性地招募到肿瘤核心区域。这些Tregs一旦进入，会强力抑制杀伤性T细胞（CD8⁺ T细胞）的抗肿瘤活性，如同一道"防火墙"，保护肿瘤细胞免受免疫系统攻击。
预示不良预后：肿瘤组织中高水平的CCL1或CCR8⁺ Tregs浸润，通常与患者更差的临床预后、更快的疾病进展和对免疫检查点抑制剂（如PD-1抗体）的原发性或继发性耐药相关。

作为治疗靶点的巨大潜力：
靶向CCR8的单抗药物：这类药物旨在选择性清除肿瘤内的Tregs，同时尽可能保留外周和正常组织中的Tregs以维持自身免疫耐受。这被认为是比非选择性Tregs抑制剂更安全、更有前景的策略。目前，多款抗CCR8单抗（如BMS-986340）已进入临床研究阶段，旨在与PD-1抑制剂等联合，破解免疫治疗耐药难题。

2. 慢性炎症性与自身免疫性疾病
CCL1在维持免疫平衡中扮演双重角色，其失调可导致炎症失控或过度抑制。

银屑病与特应性皮炎：在皮肤炎症部位，CCL1可能参与招募Th2细胞和Tregs，影响炎症的进程和消退平衡。其具体作用是促炎还是抗炎，可能取决于疾病阶段和微环境背景。
类风湿关节炎：在RA患者的滑膜组织和滑液中可检测到CCL1，它可能通过调节T细胞和单核细胞的浸润参与关节的慢性炎症。
多发性硬化症：在实验性自身免疫性脑脊髓炎模型中，CCL1-CCR8轴显示出复杂的调控作用，可能影响致病性T细胞进入中枢神经系统。

3. 感染性疾病
病毒感染：在HIV感染中，CCL1能抑制某些HIV毒株对巨噬细胞的感染。在疱疹病毒感染等模型中，CCL1表现出一定的保护作用，可能通过调节抗病毒免疫反应。
细菌感染与败血症：在脓毒症等严重全身性感染中，CCL1的表达发生变化，可能参与调节过度的炎症反应或免疫抑制状态。

4. 纤维化疾病
肺纤维化与肝纤维化：有研究提示，CCL1可能通过招募调节性细胞或影响巨噬细胞功能，参与组织修复与纤维化过程的调控。

临床意义与研究前沿

作为生物标志物的潜力
肿瘤免疫治疗预测：检测肿瘤组织或外周血中CCL1/CCR8相关信号，可能有助于预测患者对PD-1/PD-L1抑制剂的疗效，并筛选出最可能从联合抗CCR8疗法中获益的人群。
疾病活动度监测：在部分自身免疫病中，CCL1水平或可作为反映免疫状态或治疗响应的潜在指标。

作为治疗靶点的药物开发
单克隆抗体：
抗CCL1抗体：阻断配体功能。
抗CCR8抗体：目前的主流方向。其中，具有抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用功能的抗CCR8单抗，能特异性清除肿瘤微环境中的Tregs，是研发热点。
小分子抑制剂：开发靶向CCR8受体的小分子拮抗剂，用于口服给药，可能适用于更广泛的疾病领域。
联合治疗策略：将CCR8抑制剂与现有的免疫检查点抑制剂、化疗或放疗联合，旨在协同激活抗肿瘤免疫，克服耐药。

未来展望与挑战
功能的语境依赖性：CCL1在不同疾病、不同阶段可能发挥截然相反的作用（促炎 vs. 抗炎）。未来研究需更精细地解析其在特定微环境中的具体功能网络。
组织特异性与安全性：如何实现选择性地靶向肿瘤或病变部位的CCL1/CCR8信号，而不破坏全身免疫稳态（如肠道、皮肤等部位的免疫耐受），是药物研发的核心挑战。
生物标志物体系建立：需要大规模临床研究验证CCL1/CCR8作为预测和预后标志物的可靠性，并建立标准化的检测方法。
探索新疾病领域：除了癌症，CCL1在慢性炎症、纤维化、代谢性疾病（如肥胖相关的慢性炎症）中的作用值得进一步探索。

结语
CCL1/I-309蛋白，这个曾相对低调的趋化因子，因其作为CCR8的主要配体、在肿瘤免疫抑制微环境构建中的核心作用而日益受到瞩目。它如同一名精明的"调度员"，通过精准招募免疫抑制性的调节性T细胞，深刻影响着癌症、慢性炎症等多种疾病的进程。靶向CCL1-CCR8轴，尤其是开发能选择性清除肿瘤内Tregs的药物，已成为下一代肿瘤免疫治疗极具希望的突破口。从基础研究到临床转化，对CCL1的深入探索不仅揭示了免疫调控的新层，更预示着我们将有可能通过更精准地"调整"免疫微环境，为众多难治性疾病患者带来全新的治疗曙光。