文章来源公众号：ATCG                作者：adcg

图1 思维导图

ADC PK的特点
ADC由三部分组成，因此它的PK具有裸抗和小分子的特性，并且以裸抗为主导。

由于和裸抗的分子量几乎相同，ADC 在吸收、分布代谢和消除 （ADME） 方面与未偶联的 mAb 具有相似的特征。例如具有与单抗类似的长半衰期（得益于FcRn介导的回收）、低清除率、低分布容积，以及潜在的靶介导药物处置（dispostion）和非线性PK。但ADC的清除率通常高于其对应的裸抗，半衰期更短。主要原因是在蛋白水解降解途径之外，增加了去偶联这一额外的清除途径。

并且，ADC在体内的PK是动态变化的。高DAR值的ADC species清除更快，导致平均DAR在血液循环中逐渐下降，同时系统内payload的水平上升。尤其是在不同患者体内，高度可变的单核吞噬细胞系统和其他免疫细胞上表达的FcγR会导致患者间的ADC异质性。以上产生的体内高度不一致的ADC浓度，与释放payload和患者间肿瘤靶标大小的复杂过程的变异性结合，使得payload在体循环中PK的变异性更大。

图2 ADC的DAR分布和血液中清除率之间的关系

因此如图2所示，ADC的PK特征总结如下：

影响PK的因素

01 结构设计
连接子稳定性：不稳定的连接子会导致在到达靶点前过早释放payload，增加全身毒性，降低疗效。
DAR值与载荷疏水性：高DAR和疏水性payload会增加ADC的聚集倾向和非特异性清除，导致PK表现不佳。

02 患者因素
体型：通常根据患者体表面积或体重给药。
靶点表达与肿瘤负荷：影响靶点介导的清除，可能导致非线性PK。
肝肾功能：肝脏和肾脏是大多数小分子毒素代谢和排泄的主要器官，主要影响payload的暴露，对ADC抗体部分影响较小。
免疫原性：产生的抗药抗体可能加速ADC的清除，降低其暴露量。

03 DDI（药物相互作用）
已上市药物显示，ADC的抗体部分发生DDI的风险极低，因此主要关注payload带来的DDI。
研究显示brentuximab vedotin的游离载荷MMAE，和CYP450酶或转运体的底物/抑制剂发生了DDI。

01  Noncompartmental Analysis（NCA）
NCA是目前各国药品监管机构（如FDA、NMPA）普遍接受和要求的标准分析方法（特别是在生物等效性研究中）。NCA对实测的血药浓度-时间数据进行分析，通过数学计算得出描述药物暴露情况的参数。

它的核心参数：
Cmax，曲线下面积（AUC），半衰期（t½），达到Cmax的时间（tmax），清除率（CL）和分布容积（Vd）等。

在早期研究（如首次人体试验）中，样本量小，首要任务是快速了解ADC及其载荷的基本暴露特征（如半衰期多长、暴露量多大），NCA是完全够用的工具。当建立复杂的群体PK或PBPK模型后，可以用NCA计算的群体平均浓度来验证模型预测是否合理。对于某些ADC，如果其游离载荷的浓度极低或与临床结果无关，那么一个简单的、基于偶联ADC的NCA分析可能就足以支持剂量选择，无需构建复杂模型。

02 Population PK modeling（PopPK）
PopPK是一种将所有受试者的数据同时纳入一个模型，来估算PK参数的平均值（典型值）和变异性的方法。与NCA相比，PopPK建模方法可以同时使用所有患者在所有情况下的多种分析物的数据，以获得固定（典型平均参数值）和随机效应（受试者间和场间变异性）的无偏参数分布，从而产生更准确的总体估计。

它的核心参数是固定效应和随机效应：

• 固定效应描述群体典型值的参数（如典型清除率）

• 随机效应包括个体间变异（不同患者之间PK参数的天然差异），个体内变异（同一患者在不同时间点的测量波动），残差变异（模型无法解释的随机误差）和协变量效应（年龄、体重、肝肾功能等因素）。

PopPK用于分析临床数据，回答诸如：“肾功能不全的患者是否需要调整剂量？”、“体重对ADC暴露量影响有多大？”等问题，从而优化整个群体的给药方案。

03 Mechanism-Based Modeling
基于机制的PK模型是将药物在体内发生的已知生物学、生理学过程，用数学方程明确表达出来的模型。它的目标不是简单地拟合数据，而是解释数据背后的“为什么”。已被用于支持药物开发临床前阶段的候选药物选择，以及临床I 期剂量选择，从而将药物作用从动物转化为人类。

它的核心参数如下：

• 基于生物学过程的参数：如靶点结合速率、内化速率、细胞内载荷释放速率、DAR依赖性清除率、肿瘤穿透率等。

图5展示了一个异质性ADC的基于机制的PK模型。传统的PK模型只用一个房室来描述“偶联抗体”（一个平均值）。而这个机制模型（图5b）为每一个DAR物种（DAR0到DAR8）都设置了一个独立的“房室”。这些房室通过 “去偶联” 过程连接：例如，一个DAR4的分子失去一个Payload，就变成了一个DAR3的分子，并进入DAR3的房室。它的关键机制是：DAR值越高，脱偶联的速率越快（如图中从DAR8到DAR7的速率常数 是最大的）。这是因为高DAR分子更不稳定、疏水性更强，更容易被清除。

图3 异质性ADC的基于机制的PK模型

图6展示了ADC与Payload的多尺度PK/PD建模。这个模型将整个过程分为几个关键的“尺度”：系统，肿瘤组织，细胞内，并将细胞内Payload的浓度与肿瘤生长抑制或细胞杀伤效应通过药效动力学模型联系起来。该模型实现了从动物到人体的剂量预测，优化给药方案，并扩展至“旁观者效应”建模。

图4 ADC和有效载荷PK在体循环中的多尺度建模示意图，并在与细胞表面的抗原 （Ag） 结合后分布到肿瘤组织和细胞内区域

04 Physiologically- Based Modeling （PBPK）
PBPK是机制性模型的一个特殊和更具体的子类。它通过构建一个基于真实人体生理结构的模型来预测药物在全身各器官和组织中的处置(disposition)过程。PBPK具有极强的机制性和预测能力，特别适合评估肝/肾功能不全和药物相互作用，因为可以直接修改模型中的肝脏大小或酶活性来模拟这些情况。

它的核心参数如下:

• 生理参数：器官体积、组织血流速率、酶表达水平等（通常来自文献）。

• 药物特异性参数：药物的脂溶性、分子大小、与组织和血浆蛋白的结合率、酶促反应参数等。

PBPK在评估DDI风险方面具有很大作用。已用在brentuximab vedotin与咪达唑仑（CYP3A 底物）、酮康唑（P-gp 和强 CYP3A 抑制剂）和利福平（P-gp 和强 CYP3A 诱导剂）的DDI评估上，并得出与临床 DDI 研究观察结果相当的预测结果。并且，POLIVY®的DDI评估就是完全基于PBPK模型获批的，替代或补充复杂的临床DDI研究。

一些思考

• PK模型越复杂越好吗？还是够用就行？
• 分析方法产生的数据如何影响建模？