冷冻电镜（Cryo-EM）凭借其无需结晶、可解析近原子级结构的优势，解决了传统方法在复杂大分子结构解析中的核心障碍，已成为解析生命分子机制不可或缺的工具。应用涵盖病毒、细菌、膜蛋白、动态过程及疾病机制等多个前沿领域，极大推动了结构生物学研究的突破与发展。

相关案例：

1. 病毒结构解析：从新冠病毒到噬藻体

• 新冠病毒刺突蛋白的动态构象

清华大学李赛团队与浙江大学李兰娟团队合作解析出新冠病毒全病毒三维结构，对疫苗及抗体研发、疫情防控宣传、科普教育、分子动力学模拟等具有十分重要作用。该研究开创性地展示了病毒腔内核糖核蛋白复合物结构及组装机制，揭示其内部RNA与核蛋白以 “鸟巢 - 金字塔” 双层排列的独特组装模式。研究还发现新冠病毒表面的刺突蛋白在融合前状态及融合后状态的三种不同构象，为疫苗设计提供了关键依据。

• 噬藻体A4的侵染机制

中国科学技术大学周丛照团队解析了侵染模式蓝藻鱼腥藻PCC 7120的肌尾噬藻体A-1（L）尾部机器的完整三维结构，揭示了噬藻体A-1（L）与其特异性宿主蓝藻相互作用的结构基础和分子机制。该研究在前期报道A-1(L)正二十面体衣壳结构的基础上（Journal of Virology, 2021），进一步解析其三组分尾部机器的结构，包括颈部、尾部和附着的纤维，帮助重注释基因组，将注释基因的比例提高至60%。该研究有助于深入理解噬藻体与宿主蓝藻相互作用的分子机制，为将来开发环境友好型底盘噬藻体奠定理论基础。

2. 免疫系统的分子机制

• DRT9 逆转录酶介导的抗噬菌体防御

南方科技大学贾宁团队利用冷冻电镜解析了细菌逆转录酶 DRT9 与非编码 RNA（ncRNA）的复合物结构，发现其以双层六聚体形式存在，ncRNA 形成独特的 “树状结构”。当噬菌体侵染导致宿主细胞 dATP 浓度升高时，DRT9 被激活并合成长达数千核苷酸的 poly-A cDNA，通过 “扣押” 噬菌体复制必需的单链 DNA 结合蛋白（SSB）阻断其增殖。这一发现拓展了对细菌免疫策略的认知，并为开发新型生物技术工具奠定了基础。

3. 膜蛋白与离子通道的高分辨率解析

• 胞内钙离子对TRPC3/6通道调控的机制

北京大学陈雷团队解析了TRPC3/6通道的一系列高分辨率冷冻电镜结构，显示在FSGS疾病中发现的TRPC6 GOF点突变都分布于胞内区亚基间相互作用的界面上，有可能破坏了亚基间的相互作用。为了验证此假说，陈雷团队解析了GOF突变体的结构，并通过电生理和热稳定性实验发现GOF突变体减弱了抑制性Ca2+结合位点（CBS1）的作用，使胞内区结构变得松散，从而打开了阳离子从胞质内空腔向胞质区流出的孔道。最后还解析了BTDM以及SAR7334与TRPC6结合的高分辨率结构（2.9 Å），明确了这些抑制剂与TRPC6结合的模式。该研究为理解TRPC3在心血管疾病中的作用及靶向药物开发提供了直接结构模型。

• 人源全长双孔钾离子通道THIK1的独特门控机制

复旦大学脑科学转化研究院李保宾团队通过高分辨冷冻电镜技术，成功解析了THIK1野生型及关键突变体的三维结构，并结合全细胞膜片钳记录与分子动力学模拟分析，系统阐明了该通道的离子选择性通透特性及其独特的门控调控机制。这一发现不仅深化了对小胶质细胞电生理调控的认知，更为设计靶向 THIK1 通道的神经疾病治疗药物提供了关键结构依据。

4. 动态过程研究：从蛋白酶体到核糖体组装

• 蛋白酶体的变构调控与底物降解

北京大学毛有东团队结合时间分辨冷冻电镜与深度学习算法，捕获了人源蛋白酶体在去泛素化酶 USP14 调控下的 13 种中间态构象。研究发现 USP14 通过别构效应诱导蛋白酶体沿两条并行路径发生构象变化，揭示了其在底物识别、去泛素化及降解过程中的三个关键调控检查点。该工作为癌症和神经退行性疾病的靶向治疗提供了新靶点。

• 核糖体大亚基的成熟机制

南方科技大学曾福星团队成功解析了YchF与核糖体50S亚基的复合物结构，发现YchF主要通过三个关键的位点与核糖体50S亚基结合。通过对OLA1基因进行敲除测序结果的分析和生化实验验证，研究人员证实了OLA1/YchF对D/E富集mRNA翻译有促进作用，且调控的这些基因主要是核糖体以及翻译相关的基因，通过调控这些蛋白mRNA的水平，进而调节细胞对压力环境的响应和肿瘤的发生，为开发新的癌症治疗策略提供了重要的理论基础。

5. 神经退行性疾病相关蛋白结构

• 阿尔茨海默病 tau 蛋白的聚集体结构

英国利兹大学的研究团队扫描了阿尔茨海默病患者的死后脑组织，研究表明，阿尔茨海默病患者大脑中的β-淀粉样蛋白中存在混合的微观丝状结构，称为纤维丝，以及其他结构。而在Tau蛋白中，研究发现了直线排列的细丝簇，尽管这些细丝的排列方式似乎因蛋白质在大脑中的位置而异。虽然这些聚集体在总体上相似，但在空间组织上存在差异，尤其是在Tau细丝的方向和扭曲方式以及β-淀粉样蛋白纤维的大小方面。遗憾的是目前仍无法确定这些发现的具体意义。但给科学家们揭示阿尔茨海默病的发展机制提供了方向。并且还能启示科学家用于分析其他神经退行性疾病的根本原因。

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