加州理工大学Sarkis K. Mazmanian团队在nature上发表了一篇名为“The gut microbiome shapes social behaviour across animal species ”的文章，IF高达103.3！本文核心目的是系统阐明肠道微生物群与关键脑区及神经回路的双向协同调控作用，揭示二者共同塑造跨物种社会行为的分子机制与进化规律。具体而言，旨在明确微生物群与脑区之间的信号传导路径，解析二者在社会行为（如社交联结、攻击、群体识别等）调控中的平等核心地位；同时探索这一协同调控网络在人类社交缺陷相关疾病（自闭症、焦虑症等）中的异常表现，为开发靶向微生物群 - 脑区轴的联合干预策略提供理论支撑。

一、研究方法
1 文献综述法
系统性梳理近十年实验室动物、自由生活动物及人类研究，涵盖微生物群组成分析、脑区功能定位、神经回路追踪及疾病关联研究，整合多维度证据构建协同调控框架。

2 跨物种协同分析
对比无脊椎动物（果蝇）、低等脊椎动物（斑马鱼）、高等脊椎动物（啮齿类、灵长类）及人类中，微生物群与脑区的互动模式，提炼二者协同调控社会行为的进化保守性特征。

3 信号通路双向整合
基于肠 - 脑轴通信路径（Box 1），拆解微生物群→脑区、脑区→微生物群的双向信号传导机制，整合为 “微生物群信号 - 脑区活性 - 神经 / 免疫 / 代谢响应 - 社会行为” 的闭环网络（图 1）。

图 1 | 肠-脑相互作用机制及其对社会行为的影响

4 数据可视化整合
通过表格（表1）和图表（图 1、图 2、图 3），清晰呈现 “微生物群变化 - 脑区功能调整 - 生理效应 - 社交行为改变” 的对应关系，突出二者平等的调控作用。

表 1 | 已知肠–脑轴对实验动物社会行为的影响途径

二、研究内容
1 实验室动物模型中的协同调控
实验室动物研究明确了微生物群与脑区的双向协同作用，二者共同决定社交行为表型：
核心脑区的调控功能与微生物群的协同作用
前额叶皮层（PFC）：作为社交决策与互动的核心脑区，其催产素受体表达、髓鞘基因水平直接影响社交能力。早期抗生素暴露会降低 PFC 的催产素受体和髓鞘基因表达，导致啮齿类社交互动减少；而补充罗伊氏乳杆菌可逆转这一效应，恢复 PFC 功能。在 Shank3 基因敲除自闭症模型小鼠中，PFC 突触功能相关基因表达异常，肠道微生物代谢产物乙酸盐可靶向调节这些基因，同时 PFC 功能改善也会反馈调节肠道菌群平衡。

下丘脑：通过室旁核（PVN）调控 HPA 轴活性和催产素释放，主导社交应激响应与亲密关系形成。微生物群缺失会导致 PVN 的 CRH 神经元过度激活，皮质酮水平升高，引发社交回避；补充粪肠球菌可抑制 HPA 轴活性，恢复正常社交。反之，下丘脑分泌的应激激素也会改变肠道微生物组成，如皮质酮升高会减少有益菌丰度，形成双向调控。

终纹床核（BNST）：专门调控社交新颖性识别，其 CaMKII 阳性神经元激活会抑制该能力。肠道微生物产生的 SCFAs 可通过线粒体脂肪酸氧化激活 BNST 的 CaMKII 阳性神经元，导致小鼠社交新颖性缺陷；而 BNST 功能异常也会通过神经信号影响肠道蠕动和菌群定植。

杏仁核：基底外侧杏仁核（BLA）调控社交动机，内侧杏仁核参与攻击行为决策。早期微生物群紊乱会改变 BLA 区域小胶质细胞形态和免疫特征，降低社交动机；微生物群通过调节 IL-17 等免疫信号间接影响内侧杏仁核活性，同时杏仁核的情绪信号也会通过交感神经调节肠道菌群组成。

海马体：负责社交记忆存储，其 BDNF 表达影响神经发生。早期使用青霉素会降低海马体 BDNF 表达，导致小鼠社交识别受损；鼠李糖乳杆菌可上调海马体 BDNF 和血清素能信号，改善社交记忆，而海马体功能恢复也会通过神经 - 体液调节促进有益菌生长。

其他物种的协同模式
果蝇：无菌状态会降低章鱼胺水平，减少攻击性和求偶竞争力，沃尔巴克氏菌感染通过同样的章鱼胺通路调控交配行为；而果蝇脑部章鱼胺水平变化也会影响肠道菌群对食物的代谢效率，形成协同。

斑马鱼：无菌状态下前脑小胶质细胞减少，社交互动受损；补充鼠李糖乳杆菌可增强血清素能信号和 BDNF 表达，调节群游行为，同时斑马鱼的群游行为也会促进水体中有益菌的传播与定植。

2 自由生活动物中的协同调控
自由生活动物研究揭示了自然环境中微生物群与脑区的协同进化关系，二者共同适应社交动态：
群体识别行为
蜜蜂、蚂蚁、鬣狗等依赖嗅觉信号识别同伴，嗅球是核心脑区。微生物群通过产生特定挥发性物质（如 SCFAs、酯类）塑造物种特异性气味，辅助嗅球完成信号识别；而嗅球接收的嗅觉信号会通过神经通路调节动物的社交行为（如接纳同伴、攻击外来者），同时社交行为（如梳理毛发、共同觅食）又会促进微生物群传播，形成 “微生物群 - 嗅球 - 社交行为” 的协同循环。

社交应激应对
布氏田鼠在拥挤环境下，下丘脑 HPA 轴过度激活，皮质酮水平升高，导致社交回避；同时肠道微生物群发生有害改变（SCFA 产生菌减少、阿克曼氏菌丰度下降），进一步加剧 HPA 轴激活。反之，补充有益菌可抑制 HPA 轴活性，改善社交应激，而社交压力缓解也会促进肠道菌群恢复平衡。

社交联结形成
草原田鼠的单配制伴侣联结依赖下丘脑催产素受体激活和VTA 多巴胺能信号增强。罗伊氏乳杆菌可通过调节这些脑区的神经化学物质（CRH、精氨酸加压素受体），影响雌性田鼠的社交联结；同时，伴侣联结形成后的亲密行为会促进双方微生物群交换，增强菌群多样性，进一步支持脑区功能稳定。
 

图2 | 社交性和肠道微生物如何在自由生活的动物中相互影响。

3 人类研究
人类不同生命阶段中，微生物群与脑区始终保持协同作用，共同影响社交行为发育与维持：
婴幼儿期
脑区发育：PFC、海马体处于快速发育阶段，是社交能力形成的关键期。微生物群作用：顺产、母乳喂养可让婴儿获得双歧杆菌等有益菌，其代谢产物（酪氨酸、色氨酸衍生物）辅助促进 PFC 和海马体神经发生；剖宫产婴儿因微生物群定植异常，PFC 和海马体发育受影响，4 岁后更易出现社交障碍。脑区的反馈作用：PFC 和海马体功能正常发育会通过神经 - 体液调节促进肠道菌群稳定，如催产素释放增加会改善肠道屏障功能，利于有益菌定植。

儿童期
脑区功能：PFC 社交决策能力、杏仁核情绪调节功能逐步成熟。微生物群作用：自闭症（ASD）儿童的 PFC 功能异常、杏仁核过度敏感，同时肠道菌群失衡（双歧杆菌、普雷沃氏菌减少），微生物代谢产物（p - 甲酚、4-EPS）积累，进一步抑制 PFC 功能、增强杏仁核敏感性。双向调节：通过菌群移植调节微生物群，可间接改善 PFC 和杏仁核功能，缓解社交缺陷；而脑区功能改善（如通过行为干预降低杏仁核敏感性）也会促进肠道菌群多样性恢复。

成年期
脑区功能：下丘脑、杏仁核、PFC 协同调控社交应激应对和亲密关系维持。微生物群作用：社交圈广、同居人群的微生物群更多样，可辅助抑制 HPA 轴过度激活，降低皮质酮水平，减少社交焦虑；焦虑、抑郁患者的粪杆菌属、双歧杆菌减少，导致 PFC 多巴胺能信号减弱、杏仁核过度激活，表现为社交退缩。双向影响：补充双歧杆菌、鼠李糖乳杆菌可辅助调节这些脑区功能，改善社交行为；而积极的社交互动会促进微生物群交换，增强菌群多样性，进一步支持脑区功能稳定。

老年期
脑区功能：PFC、海马体功能衰退，社交记忆和互动意愿下降。微生物群作用：有益菌（SCFA 产生菌、双歧杆菌）减少，微生物代谢产物 TMAO、p - 甲酚升高，进一步加剧脑区功能衰退；孤独感会激活 HPA 轴，既损害脑区功能，又降低肠道菌群多样性。协同改善：高纤维饮食可增加 SCFA 产生菌丰度，保护脑区功能，同时脑区功能改善会减少应激激素释放，促进肠道菌群平衡。
 

图3 | 微生物群和代谢产物对各个生命阶段社会行为的影响。

4 核心调控机制
微生物群与脑区通过四大双向通路实现协同调控：
神经通路：迷走神经作为直接通信专线，微生物群信号可通过迷走神经传递至脑区，脑区也可通过迷走神经和交感神经调节肠道蠕动、屏障功能及菌群定植。

代谢通路：微生物群产生的 SCFAs、乙酸盐等小分子进入循环系统作用于脑区神经元；脑区分泌的激素（如皮质酮、催产素）也会影响肠道菌群的代谢活性和丰度。

免疫通路：微生物群激活的免疫细胞（如 TH17 细胞）产生 IL-17 等细胞因子，作用于脑区神经元；脑区通过调节脑膜免疫细胞活性，反馈影响肠道免疫状态和菌群组成。

嗅觉信号通路：微生物群塑造体表挥发性物质，被嗅球感知后传递至杏仁核、下丘脑，调控社交行为；而社交行为（如群体聚集）会促进微生物群传播，强化嗅觉信号的物种 / 群体特异性。

三、创新点
1 提出 “微生物群 - 脑区双向协同” 的调控框架
突破以往 “单一方向调控” 的研究视角，明确微生物群与脑区是平等的核心调控主体，二者通过多通路形成闭环网络，共同决定社交行为表型，而非主次关系。

2 解析了跨物种协同调控的进化保守性
从果蝇（章鱼胺相关脑区与沃尔巴克氏菌）、斑马鱼（前脑小胶质细胞与乳杆菌）到人类（PFC / 杏仁核与双歧杆菌），微生物群与脑区的协同调控逻辑具有进化保守性，为跨物种研究成果转化提供了理论依据。

3 揭示了非细菌微生物与脑区的协同作用
拓展了微生物群的研究边界，明确肠道病毒、真菌等非细菌微生物也参与与脑区的协同调控：病毒组移植可改善应激诱导的海马体和杏仁核基因表达异常；肠道真菌通过 Type 17 免疫信号增强社交行为，与脑区 IL-17 受体介导的信号通路形成协同（图 1）。

4 强化了协同调控网络与疾病的关联
明确自闭症、焦虑症等社交缺陷疾病的核心病因是微生物群 - 脑区协同调控网络异常，而非单一因素失衡。例如，ASD 的发病同时涉及 PFC 功能异常和肠道菌群失衡，二者相互加剧，为 “靶向脑区功能 + 调节微生物群” 的联合治疗提供了新思路。

四、启发
1 重新认识社交行为的调控本质
社交行为是微生物群与脑区双向协同作用的结果，二者共同构成 “肠 - 脑 - 社交行为” 的闭环系统。未来研究需摒弃 “单一调控主体” 的思维，从协同网络视角解析复杂行为的分子机制。

2 为社交缺陷疾病治疗提供新策略
针对自闭症、焦虑症等疾病，可采用 “脑区靶向 + 微生物群调节” 的联合干预：如通过神经调控技术修复 PFC、杏仁核功能，同时补充特定益生菌（罗伊氏乳杆菌、双歧杆菌）或代谢产物（乙酸盐、SCFAs），通过协同网络放大治疗效果。

3 重视早期生命阶段的协同调控奠基作用
婴幼儿期是微生物群 - 脑区协同网络建立的关键期，自然分娩、母乳喂养可促进有益菌定植与脑区发育的协同，为终身社交能力奠定基础。临床实践中应减少不必要的剖宫产和早期抗生素使用，保护这一协同网络。

4 明确未来研究的核心方向
未来需进一步探索：微生物群与脑区双向调控的分子细节（如神经递质与菌群代谢产物的相互作用）；非细菌微生物（病毒、真菌）与脑区的协同机制；不同性别、年龄中协同网络的差异特征，为精准干预提供依据。

参考文献：Griffiths JA, Nirmalkar K, Wu WL, Krajmalnik-Brown R, Mazmanian SK. The gut microbiome shapes social behaviour across animal species. Nat Rev Microbiol. 2025 Nov 14. doi: 10.1038/s41579-025-01262-yIF: 103.3 Q1 . Epub ahead of print. PMID: 41238755.

创作声明：本文是在原英文文献基础上进行解读，存在观点偏向性，仅作分享，请参考原文深入学习。

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