成纤维细胞活化蛋白（FAP）在癌症诊断与治疗靶点中的重要价值与应用
2026-02-06 来源:本站 点击次数:149成纤维细胞活化蛋白（Fibroblast Activation Protein, FAP）是一种II型跨膜丝氨酸蛋白酶，它在超过90%的癌症类型（如乳腺癌、肺癌、食管癌和胰腺癌）中的癌症相关成纤维细胞（CAFs）上高度表达，而在健康成人组织中几乎不表达。这种病理特异性表达使得FAP成为一个极具潜力的癌症诊断标志物与重要治疗靶点。
一、FAP的结构
FAP蛋白全长760个氨基酸，可划分为三个主要结构域：第1–4位氨基酸构成胞内结构域，第5–25位构成跨膜结构域，第26–760位构成胞外结构域。下图为FAP蛋白质的结构示意图。
一、FAP的结构
FAP蛋白全长760个氨基酸，可划分为三个主要结构域：第1–4位氨基酸构成胞内结构域，第5–25位构成跨膜结构域，第26–760位构成胞外结构域。下图为FAP蛋白质的结构示意图。
（上方）FAP结构域结构。
（下方）带状模型示意图，展示了FAP二聚体。
胞外结构域包含两个关键功能亚基：七叶β-螺旋桨结构域和α/β水解酶结构域。
二、FAP调控的关键致癌信号通路
FAP通过调控下游关键信号通路，驱动肿瘤细胞的恶性进展。其下游信号包括PI3K/AKT、RAS/ERK、SHH/GLI、FAK等。
（下方）带状模型示意图，展示了FAP二聚体。
胞外结构域包含两个关键功能亚基：七叶β-螺旋桨结构域和α/β水解酶结构域。
二、FAP调控的关键致癌信号通路
FAP通过调控下游关键信号通路，驱动肿瘤细胞的恶性进展。其下游信号包括PI3K/AKT、RAS/ERK、SHH/GLI、FAK等。
PI3K/AKT通路：被FAP激活后，促进肿瘤细胞增殖与迁移。
FAK通路：与FAP相互作用后，调控细胞黏附与运动能力。
uPAR通路：与FAP形成复合物，共同驱动细胞迁移并诱导免疫抑制。
SHH/GLI通路：受FAP影响，进而促进肿瘤侵袭及上皮-间质转化（EMT）。
三、FAP在肿瘤中的作用
FAP在多种癌症中的广泛表达，主要通过以下机制影响肿瘤发展（如下图）：
FAK通路：与FAP相互作用后，调控细胞黏附与运动能力。
uPAR通路：与FAP形成复合物，共同驱动细胞迁移并诱导免疫抑制。
SHH/GLI通路：受FAP影响，进而促进肿瘤侵袭及上皮-间质转化（EMT）。
三、FAP在肿瘤中的作用
FAP在多种癌症中的广泛表达，主要通过以下机制影响肿瘤发展（如下图）：
促进肿瘤细胞增殖与侵袭：通过直接调控细胞周期相关信号通路（如PI3K/AKT、SHH/GLI）及间接介导细胞外基质重塑，驱动肿瘤生长、迁移与局部浸润。
促进微血管生成（血管化）：在肿瘤内皮细胞中表达，直接参与调控新生毛细血管的形成与形态发生，为肿瘤提供血液供应，支持其快速生长。
促进上皮-间质转化：在上皮来源的肿瘤细胞中表达，帮助细胞获得间质表型，增强其迁移与侵袭能力，从而促进远处转移。
介导免疫抑制：通过表达CCL2、CXCL12等趋化因子，募集髓源性抑制细胞等免疫抑制性细胞，并可能抑制T细胞功能，从而协助肿瘤建立免疫逃逸微环境。
四、FAP靶向治疗策略
针对FAP的治疗靶向策略，主要包括以下几类方法：
促进微血管生成（血管化）：在肿瘤内皮细胞中表达，直接参与调控新生毛细血管的形成与形态发生，为肿瘤提供血液供应，支持其快速生长。
促进上皮-间质转化：在上皮来源的肿瘤细胞中表达，帮助细胞获得间质表型，增强其迁移与侵袭能力，从而促进远处转移。
介导免疫抑制：通过表达CCL2、CXCL12等趋化因子，募集髓源性抑制细胞等免疫抑制性细胞，并可能抑制T细胞功能，从而协助肿瘤建立免疫逃逸微环境。
四、FAP靶向治疗策略
针对FAP的治疗靶向策略，主要包括以下几类方法：
抑制FAP酶活性
1.小分子抑制剂：如Talabostat，通过抑制FAP的二肽基肽酶活性发挥作用，已在多种癌症的临床试验中进行评估。
2.抗体抑制剂：使用单克隆抗体（如Sibrotuzumab） 或双特异性抗体（如FAP-CD3） 来靶向并阻断FAP的功能。
利用FAP酶活性的前药策略
设计能被FAP特异性切割的前药（如将细胞毒素与FAP底物肽段连接）。前药在肿瘤微环境中被FAP激活，从而选择性释放活性药物，增强疗效并降低全身毒性。
FAP疫苗
通过DNA疫苗、全细胞疫苗或树突状细胞疫苗，激发机体产生针对FAP的特异性免疫反应（依赖CD8⁺ T细胞），以攻击肿瘤基质。
FAP靶向CAR-T细胞疗法
构建表达FAP特异性嵌合抗原受体的T细胞，用以清除FAP阳性的肿瘤细胞或癌相关成纤维细胞。此方法需谨慎评估潜在风险（如骨髓毒性）。
格宁生物相关实验
1.小分子抑制剂：如Talabostat，通过抑制FAP的二肽基肽酶活性发挥作用，已在多种癌症的临床试验中进行评估。
2.抗体抑制剂：使用单克隆抗体（如Sibrotuzumab） 或双特异性抗体（如FAP-CD3） 来靶向并阻断FAP的功能。
利用FAP酶活性的前药策略
设计能被FAP特异性切割的前药（如将细胞毒素与FAP底物肽段连接）。前药在肿瘤微环境中被FAP激活，从而选择性释放活性药物，增强疗效并降低全身毒性。
FAP疫苗
通过DNA疫苗、全细胞疫苗或树突状细胞疫苗，激发机体产生针对FAP的特异性免疫反应（依赖CD8⁺ T细胞），以攻击肿瘤基质。
FAP靶向CAR-T细胞疗法
构建表达FAP特异性嵌合抗原受体的T细胞，用以清除FAP阳性的肿瘤细胞或癌相关成纤维细胞。此方法需谨慎评估潜在风险（如骨髓毒性）。
格宁生物相关实验
HEK293/human FAP cell line流式检测蛋白表达
HT1080/human FAP cell line流式检测蛋白表达
- Fitzgerald AA, Weiner LM. The role of fibroblast activation protein in health and malignancy. Cancer Metastasis Rev. 2020 Sep;39(3):783-803. doi: 10.1007/s10555-020-09909-3. PMID: 32601975; PMCID: PMC7487063.
- Dziadek S, Kraxner A, Cheng WY, Ou Yang TH, Flores M, Theiss N, Tsao TS, Andersson E, Harring SV, Bröske AE, Ceppi M, Teichgräber V, Charo J. Comprehensive analysis of fibroblast activation protein expression across 23 tumor indications: insights for biomarker development in cancer immunotherapies. Front Immunol. 2024 Mar 15;15:1352615. doi: 10.3389/fimmu.2024.1352615. PMID: 38558814; PMCID: PMC10981271.
- Xin L, Gao J, Zheng Z, Chen Y, Lv S, Zhao Z, Yu C, Yang X, Zhang R. Fibroblast Activation Protein-α as a Target in the Bench-to-Bedside Diagnosis and Treatment of Tumors: A Narrative Review. Front Oncol. 2021 Aug 19;11:648187. doi: 10.3389/fonc.2021.648187. PMID: 34490078; PMCID: PMC8416977.
- Shahvali S, Rahiman N, Jaafari MR, Arabi L. Targeting fibroblast activation protein (FAP): advances in CAR-T cell, antibody, and vaccine in cancer immunotherapy. Drug Deliv Transl Res. 2023 Jul;13(7):2041-2056. doi: 10.1007/s13346-023-01308-9. Epub 2023 Feb 25. PMID: 36840906.
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