近期，宾夕法尼亚大学Chengcheng Jin团队联合耶鲁大学Rui B. Chang团队在 Nature 上发表了一篇名为“Tumour–brain crosstalk restrains cancer immunity via a sensory–sympathetic axis” 的文章。明确了外周器官肿瘤与大脑之间的感知和响应机制，解析肿瘤 - 大脑间的通讯如何调控肿瘤免疫，探究迷走感觉 - 交感神经轴在肿瘤免疫抑制中的作用及分子机制，为内脏器官癌症的治疗寻找新的靶点和策略。实体肿瘤受外周神经系统分支支配，肿瘤神经支配增加与癌症不良预后相关，但大脑如何感知外周肿瘤、肿瘤 - 大脑通讯对肿瘤免疫的调控机制尚不明确；迷走神经作为连接内脏器官与大脑的主要内感受系统，其感觉神经元是否传递肿瘤微环境信号至中枢神经系统、相关神经环路如何影响癌症发展也未被阐明，此为研究的核心科学问题。

01 研究方法
1 动物模型构建
采用由特定致癌基因突变与抑癌基因缺失共同驱动的基因工程小鼠肺腺癌模型，构建多种神经亚型特异性工具小鼠、基因敲除小鼠及骨髓嵌合小鼠，结合自发成瘤与原位移植两种策略建立肺腺癌模型，用于解析特定神经亚型与信号通路在肿瘤进展中的功能。

2 神经示踪与成像技术
利用腺相关病毒载体进行神经顺行及逆行示踪，结合组织透明化、三维组织成像、免疫荧光染色、原位分子杂交等技术，系统观察肿瘤组织的神经支配、脑内神经元激活状态及神经纤维分布特征。

3 单细胞与分子生物学技术
对迷走感觉神经元进行单细胞 RNA 测序，分析肿瘤微环境对神经元转录组的影响；采用实时荧光定量 PCR、蛋白免疫印迹等技术检测基因与蛋白表达水平，通过高效液相色谱‑电化学法测定神经递质含量，并结合基因敲除、病毒转染等手段实现靶基因的表达调控。

4 免疫与细胞功能检测
运用高维光谱流式细胞术分析肿瘤微环境内免疫细胞亚群的比例与功能状态；通过体外细胞培养体系，观察神经元轴突生长、巨噬细胞极化等细胞生物学行为；利用抗体介导的细胞耗竭及化学药物耗竭法特异性清除关键免疫细胞，明确其在神经调控肿瘤进程中的作用。

5 化学遗传学与药理学干预
基于 Cre‑loxP 系统结合化学遗传学技术，实现对靶神经元的特异性激活或抑制；采用特异性毒素进行化学性与基因性神经消融；运用受体激动剂、拮抗剂等药理试剂，对目标神经通路与信号分子进行功能验证。

6 临床数据分析
挖掘公共肿瘤数据库中肺腺癌患者的转录组数据与临床预后信息，通过单样本基因集富集分析，探究迷走感觉神经与交感神经相关基因特征和患者生存期、免疫细胞浸润的关联，为基础研究结果提供临床转化依据。

02 研究内容
1 肺腺癌受迷走感觉神经元特异性支配
利用组织透明化与三维成像技术，可观察到肺肿瘤区域存在大量神经纤维，且神经纤维密度显著高于邻近正常肺组织。通过神经示踪实验进一步证实，迷走感觉神经可广泛伸入并支配肺肿瘤组织。体外实验表明，肿瘤分泌的上清能够诱导迷走感觉神经元轴突生长，而正常肺组织上清无此作用；肿瘤细胞来源的神经营养因子是介导这一神经支配过程的关键分子。单细胞测序结果显示，特异性支配肺部的迷走感觉神经元在荷瘤状态下发生明显的转录重编程，与神经功能、免疫反应及神经生长相关的基因表达均出现上调。
 

图1：LUAD由VSN支配

2 特定亚型迷走感觉神经元特异性促进肺腺癌进展
神经示踪结果显示，仅有特定亚型的迷走感觉神经纤维存在于肺肿瘤组织中。选择性消融该类神经元可显著降低肺肿瘤负荷，而消融其他亚型迷走感觉神经元则无明显作用。进一步鉴定发现，该类神经元共表达两类关键分子，构成功能高度重叠的神经元亚群。通过化学手段或化学遗传学方法抑制该类神经元，均可显著抑制肿瘤生长、延长动物生存期并改善肿瘤相关的体重下降。临床样本分析也显示，相关神经分子的高表达与患者不良预后显著相关。

图2：迷走神经元NPY2R/TRPV1促进LUAD生长
 

3 迷走感觉神经元抑制抗肿瘤免疫应答
组织成像显示，肿瘤内神经周围富集大量免疫细胞。功能实验证实，清除关键免疫细胞后，消融迷走感觉神经元所带来的肿瘤抑制效应完全消失，提示该神经通路依赖宿主免疫系统发挥作用。消融相关神经元可显著提高肿瘤微环境中效应性 T 细胞的比例与浸润数量，同时促使肿瘤相关肺泡巨噬细胞向非免疫抑制表型极化。进一步实验证实，肺泡巨噬细胞是迷走感觉神经元调控肿瘤进展的关键靶细胞。
 

图3：迷走神经元NPY2R/TRPV1抑制抗肿瘤免疫

4 肺腺癌激活迷走感觉‑交感神经中枢环路
在排除局部神经反射机制后，研究发现肺内相关迷走感觉神经元的激活可诱导脑干特定核团神经元活化，且这一效应在荷瘤状态下更为显著。消融该类迷走感觉神经元可降低脑干交感运动前神经元的激活水平，进而减少外周交感神经节的神经活化；抑制该脑干核团同样能够抑制肿瘤生长。同时，迷走感觉神经元消融可特异性降低肿瘤周围交感神经纤维密度与神经递质水平，而不影响副交感神经支配，且该变化早于肿瘤负荷的改变，提示交感神经激活是迷走感觉信号输入的下游效应，而非肿瘤生长的继发结果。数据库分析显示，同时高表达迷走感觉与交感神经特征的肺腺癌患者，免疫浸润水平更低、生存期更短。
 

图4：VSN介导的内感受通路驱动肺TME中的交感传出活动

5 迷走感觉‑交感轴通过 β2 肾上腺素能信号抑制抗肿瘤免疫
向神经缺失动物回补 β2 肾上腺素能受体激动剂，可恢复肿瘤生长表型；敲除该受体基因则可显著降低肿瘤负荷，且不再因神经消融而产生额外抑瘤效应，证实 β2 肾上腺素能信号是该神经轴的关键下游分子。骨髓嵌合实验表明，该信号通路主要通过免疫细胞发挥抗肿瘤调控作用。体外实验显示，肿瘤相关肺泡巨噬细胞高表达 β2 肾上腺素能受体，相关神经递质可通过该受体调控巨噬细胞的免疫抑制表型；清除肺泡巨噬细胞后，β2 肾上腺素能受体缺失所带来的抗肿瘤效应也随之消失，证实肺泡巨噬细胞是该神经信号的直接靶细胞。

图5：迷走神经感觉到交感神经轴通过抑制抗肿瘤免疫β2肺泡巨噬细胞中的肾上腺素能信号传导

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