在代谢性肝病的研究中，传统模型往往难以捕捉肝脏内多种细胞类型（如肝细胞、免疫细胞、血管细胞）之间复杂的动态相互作用。为了突破这一局限，研究人员成功开发了一种新型的血管化肝脏微生理系统。该系统创新性地将含有人类原代肝细胞、库普弗细胞、内皮细胞和成纤维细胞的多细胞肝球，与可灌注的自组织微血管网络进行了物理整合。研究人员证明，该系统不仅能模拟肝脏的基础生理功能，还能通过模拟疾病条件（高胰岛素、高葡萄糖、高游离脂肪酸）成功诱导出胰岛素抵抗状态，重现包括肝细胞代谢改变、血管功能失调和炎症状态加剧在内的关键疾病表型。更重要的是，该系统首次实现了在可灌注的血管网络中研究免疫细胞招募，发现胰岛素抵抗状态会显著促进单核细胞向肝球部位的浸润，从而为在体外研究代谢疾病中复杂的免疫-组织互作提供了前所未有的平台。

这项重要研究由Erin N. Tevonian, Ellen L. Kan, Kairav K. Maniar等人共同完成，其研究成果以题为“A vascularized liver microphysiological system captures key features of hepatic insulin resistance and monocyte infiltration”的论文形式，于2026年2月在国际知名学术期刊《Nature Communications》上在线发表。

重要发现
本研究的核心贡献是构建并验证了一个高度仿生的、血管化的原发性人类肝脏微生理系统，并利用它成功模拟了肝脏胰岛素抵抗的早期关键特征，特别是揭示了疾病状态下血管失调与免疫细胞招募增强的现象。

在功能验证方面，该系统维持了良好的肝细胞功能。在长达两周的培养中，肝细胞持续分泌白蛋白，并保有细胞色素P450 3A4的代谢活性及尿素合成能力。通过荧光染料灌注实验证实，所形成的微血管网络具有良好的可灌注性，染料能够流经整个网络，包括那些穿行于肝球内的血管段，这为后续研究物质运输和免疫细胞 trafficking 奠定了基础。

在代谢层面，系统表现出胰岛素清除率下降。基因表达分析显示，与糖异生相关的基因表达显著上调。通过定制化的葡萄糖输出测定，证实胰岛素抵抗模型在功能上产生了更多的葡萄糖，表明其代谢调节受损。

研究人员在血管网络形成后，将来自健康供体的原代人CD14+单核细胞灌注到血管中。通过活细胞时间推移成像，可以清晰地看到被荧光染料标记的单核细胞随血流在血管网络中运动，其中一部分细胞会黏附在血管壁上，并跨内皮迁移到血管外，最终定位于肝球附近。成像追踪显示，这些单核细胞在共培养4天后仍持续存在，并与肝球紧密关联，部分细胞形态发生改变，出现铺展，提示其正在向组织驻留型巨噬细胞分化。

随后的流式细胞术定量分析提供了确凿证据：与生理条件相比，胰岛素抵抗模型的组织区域内留存的单核细胞频率显著更高。对比实验表明，肝球的存在是驱动单核细胞招募增加的主要原因。这直接证明了，该模型能够捕捉到胰岛素抵抗疾病微环境对系统性免疫细胞的特异性招募作用。

创新与亮点
本论文的突破性成果，很大程度上归功于其成功解决了一系列传统肝脏模型难以应对的成像与动态观测难题，并由此带来了研究方法上的革新。它突破了“静态与孤立”的成像局限，实现了对肝细胞-血管-免疫细胞“原位、实时、三维、功能化”的成像。论文提出并应用了一套多维度的“成像-分析”联用技术方案，实现了从宏观形态到微观功能、从结构到分子的全面表征。

总结与展望
总而言之，这项研究成功开发了一种包含可灌注微血管网络的原代人源肝脏微生理系统。该平台不仅复现了肝脏的基础生理，更能通过培养基调控诱导出胰岛素抵抗状态，系统性地模拟了该状态下肝细胞代谢紊乱、微血管功能障碍和局部炎症加剧等多重特征。其最显著的突破在于，利用该系统首次在体外直接可视化并证实了胰岛素抵抗微环境能够通过血管网络特异性招募更多单核细胞，为研究代谢性疾病中免疫细胞浸润的机制提供了一个强大的工具。

展望未来，该模型仍有进一步优化的空间。例如，将目前使用的通用内皮细胞和成纤维细胞替换为肝脏特异性的细胞（如肝窦内皮细胞和星状细胞），将极大提升模型的生理相关性和对肝病研究的特异性。同时，探索更长期的培养方案，并与患者特异性的iPSC技术结合，将有助于模拟疾病晚期（如纤维化阶段）的表型，并推动个性化医疗的发展。尽管在解析多细胞系统复杂性方面仍面临挑战，但这一血管化肝脏MPS无疑为我们深入理解人类肝脏疾病的复杂交互网络打开了一扇新的窗口。

DOI:10.1038/s41467-025-68031-6.