文献解读：急性应激发挥镇痛作用的脊髓环路机制研究
2026-03-19 来源:本站 点击次数:55
2026年3月16日，苏黎世大学与苏黎世联邦理工学院Zeilhofer教授团队在Neuron杂志在线发表题为"GABAergic Gbx1 neurons of the superficial dorsal horn are critical elements of a spinal circuit for stress-induced analgesia"的研究论文，系统解析了急性应激镇痛的脊髓环路机制。研究发现，急性应激通过调控来自RVM的下行GABA能输入，解除对脊髓背角GABA能神经元的tonic 抑制，形成去抑制环路。该过程特异性激活位于脊髓浅层背角的Gbx1阳性GABA能神经元亚群，直接抑制投射至外侧臂旁核（PbN）的伤害性输出神经元，有效阻断疼痛信号向高级脑区的传递。
01、浅层背角Gbx1神经元介导急性应激诱导的镇痛效应
研究者通过基因工具小鼠Gbx1-cre结合注射AAV8.hSyn.flex.DREADD的策略，实现Gbx1神经元的特异性操控。强迫游泳应激后小鼠在冷板、Hargreaves热辐射和针刺测试中均表现出显著的痛阈提升。随后向Gbx1-cre小鼠腰髓注射AAV8.hSyn.flex.hM4Di-mCherry以抑制脊髓Gbx1神经元，取消了游泳应激诱导的镇痛作用。
为进一步区分浅层与深层的作用，向Gbx1cre;GlyT2::Dre双转基因小鼠腰髓注射Cre/Dre双依赖AAV8.ConDon.hM4Di-mCherry，特异性沉默深层背角GlyT2阳性Gbx1神经元。结果显示，化学遗传学抑制深层Gbx1神经元不影响急性游泳应激诱导的镇痛效应，提示脊髓浅层背角Gbx1神经元是介导应激诱导镇痛的关键类型。
图1、浅层背角Gbx1神经元介导游泳应激诱导的镇痛效应
02、Gbx1神经元直接抑制脊髓板层的伤害性输出神经元
为探究Gbx1神经元抑制伤害性通路的细胞机制，研究者采用光遗传学结合逆行标记策略进行研究。向Gbx1-cre小鼠腰髓注射AAV8.hSyn.flex.ChR2-YFP实现Gbx1神经元的光遗传学操控，同时向PbN注射AAV2retro.tdTOM逆行标记脊髓板层I投射神经元。在离体脊髓切片中，光激活Gbx1神经元在脊髓板层I诱发出显著的抑制性突触后电流，且该电流可被GABAA受体拮抗剂荷包牡丹碱完全阻断，表明Gbx1神经元通过释放GABA直接抑制投射至PbN的脊髓板层I伤害性输出神经元。
图2、Gbx1神经元直接抑制脊髓板层的伤害性输出神经元
03、浅层背角Gbx1神经元介导急性应激诱导的镇痛效应
研究者采用逆行跨突触示踪技术研究脊髓Gbx1神经元的输入核团。检测发现Gbx1神经元的输入神经元广泛分布于延髓、中脑、脑桥、丘脑及大脑皮层。其中延髓RVM区域神经元占比最高。多重荧光原位杂交（mFISH）结合逆行标记结果显示，RVM输入神经元中约72%表达vGat，70%表达Gad2，59%表达Gad1，49%表达GlyT2，表明脊髓Gbx1神经元主要接收来自RVM的抑制性（GABA能/甘氨酸能）输入。
为验证该抑制性输入的功能特性，研究者采用光遗传学结合环路示踪技术：向Gbx1cre;vGatdre;ROSA26loxrox-tdTOM小鼠RVM区域注射AAV1.ChR2-YFP，光遗传学激活RVM轴突末梢可在浅层背角Gbx1神经元中诱发强抑制性突触后电流，该电流可被GABAA受体拮抗剂及甘氨酸受体拮抗剂阻断，表明该投射为GABA和甘氨酸递质共释放的抑制性输入。而急性应激可以取消RVM对Gbx1神经元的Tonic抑制。
图3、Gbx1神经元接收来自RVM的抑制性输入
03 总结
本研究发现脊髓浅层背角Gbx1阳性GABA能神经元是介导急性应激发挥镇痛作用的关键神经元群体。急性应激取消RVM对Gbx1神经元的Tonic抑制，激活Gbx1神经元，随后直接抑制脊髓板层I的投射神经元，阻断疼痛信号向大脑的传递，从而产生镇痛效应。
参考文献：Haenraets et al., GABAergic Gbx1 neurons of the superficial dorsal horn are critical elements of a spinal circuit for stress-induced analgesia, Neuron (2026),
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