空间转录组等破解鼻息肉形成密码：免疫—上皮动态互作驱动组织重塑
2026-04-22 来源:本站 点击次数:114
期刊：Immunity
影响因子：26.3
通讯作者：Jayakar V. Nayak、Sizun Jiang
通讯单位：斯坦福大学医学院、哈佛大学医学院
核心技术：单细胞RNA测序 (scRNA-seq)、数字空间转录组 (GeoMx DSP)
科学问题
慢性炎症鼻腔上皮中，免疫—上皮细胞动态互作如何调控鼻息肉形成？组织重塑的关键细胞轨迹与分子机制是什么？能否为慢性鼻窦炎伴鼻息肉 (CRSwNP) 提供全新治疗靶点？
实验材料和方法
1.患者队列与样本处理
发现队列：健康对照 (n=5)、CRSsNP (n=5)、CRSwNP (n=6)
大样本验证队列：CRSwNP (n=61)、CRSsNP (n=45)、健康对照 (n=7)
样本类型：人鼻腔鼻窦黏膜、鼻息肉组织
2.多组学技术
思维导图
导语
慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）作为全球高发的顽固性慢性炎症疾病，其反复发作、难以根治的核心瓶颈在于免疫-上皮互作机制与组织重塑调控网络尚未被系统阐明。近日，国际顶尖期刊Immunity发表的一项重磅研究，创新性采用单细胞RNA测序联合空间转录组技术，对健康人群、不伴鼻息肉慢性鼻窦炎（CRSsNP）及伴鼻息肉慢性鼻窦炎（CRSwNP）患者的鼻腔上皮组织进行多尺度解析，首次全景式揭示鼻息肉形成过程中免疫细胞与上皮细胞的动态对话、关键细胞亚群异常分化及空间调控模式，精准锁定驱动组织重塑的核心细胞轨迹与分子靶点，为破解鼻息肉发病机制、开发精准治疗策略提供了革命性理论基础与转化方向。
主要技术
单细胞RNA测序 (scRNA-seq)、数字空间转录组 (GeoMx DSP)
研究结果
1. 免疫细胞景观：CRSwNP呈现典型2型炎症极化特征
基于32,775个免疫细胞的单细胞转录组分析，系统解析了CRSwNP微环境的免疫细胞组成与功能状态，结果显示CD4+ T细胞向Th2、效应记忆T细胞及调节性T细胞富集，巨噬细胞偏向免疫调节型M2表型，肥大细胞亚群异常扩增并高分泌 IL-4/IL-13，嗜酸粒细胞在上皮区域大量浸润，共同构成以2型炎症为主导的慢性免疫微环境，为鼻息肉发生奠定炎症基础。
图1 慢性鼻窦炎免疫与上皮细胞全景图谱解析
2.巨噬细胞通过CCL13/CCL18趋化轴驱动嗜酸粒细胞上皮浸润
研究通过差异表达与空间共定位分析证实，CRSwNP组织中巨噬细胞特异性高表达趋化因子CCL13和CCL18，这两种分子可直接招募嗜酸粒细胞向鼻腔上皮迁移，空间转录组进一步验证CCL13/CCL18表达水平与嗜酸粒细胞浸润程度呈显著正相关，明确了巨噬细胞—嗜酸粒细胞互作是鼻息肉局部炎症放大的关键通路。
图2 巨噬细胞极化及CCL13/CCL18介导嗜酸粒细胞招募机制
3. 簇细胞异常激活前列腺素通路并招募Th2细胞参与炎症调控
对21,833个上皮细胞的分群与功能分析显示，簇细胞（Tuft cells）在CRSwNP中显著富集，其高表达ALOX5、PTGS1等关键分子，激活前列腺素合成信号通路，并通过配体—受体互作与Th2 CD4+ T 细胞发生空间特异性交流，促进2型炎症细胞在局部聚集，成为连接上皮损伤与免疫应答的重要调控节点。
图3 簇细胞介导上皮—免疫互作调控鼻息肉炎症微环境
4. 基底细胞分化命运二分叉决定鼻息肉组织重塑走向
借助拟时轨迹分析首次发现鼻腔基底祖细胞存在两条完全不同的分化路径，健康与CRSsNP组织中基底细胞倾向于 “宿主防御型” 命运，以IFN信号与抗原提呈为主；而CRSwNP组织中基底细胞转向 “免疫重塑型” 命运，高表达IL-4/IL-13信号、代谢重编程及组织重塑相关基因，KLF4作为核心转录因子调控该命运转换，直接驱动鼻息肉组织异常增生与重塑。
图4 基底细胞发育轨迹分叉驱动鼻息肉组织重塑
5. 抗IL-4/IL-13治疗可逆转基底细胞免疫重塑异常轨迹
临床药物干预验证显示，经 Dupilumab（IL-4/IL-13受体拮抗剂）治疗后，CRSwNP 患者基底细胞的免疫重塑特征显著降低，关键调控因子KLF4表达下降；计算机虚拟敲除KLF4可直接阻断基底细胞向免疫重塑方向分化，从机制上证实 IL-4/IL-13—KLF4轴是鼻息肉可靶向干预的关键节点。
图5 免疫治疗干预基底细胞命运及KLF4调控验证
6.大样本空间转录组验证免疫‑上皮互作生态位高度保守
在包含113例样本的多中心大队列中，空间转录组结果进一步证实CRSwNP组织存在特异性免疫—上皮空间互作模式，CAF样基质信号、簇细胞活性、Th2炎症及EMT相关通路在空间上共定位并形成促重塑生态位，免疫—上皮细胞间接触更紧密、互作强度更高，上述特征在北美与亚洲人群中均高度保守，具有广泛临床适用性。
图6 大规模空间转录组揭示CRSwNP保守免疫—上皮重塑特征
结论
本研究通过单细胞 + 空间转录组多尺度整合分析，首次系统绘制慢性炎症鼻腔上皮的细胞与分子全景图谱，明确慢性鼻窦炎伴鼻息肉的核心发病机制：免疫—上皮细胞异常互作驱动基底细胞走向 “免疫重塑” 异常分化轨迹，联合巨噬细胞趋化轴、簇细胞炎症通路及肥大细胞 2 型信号放大，最终引发组织异常重塑形成鼻息肉。研究不仅从空间生态位层面革新了对鼻息肉发病机制的认知，还鉴定出CCL13/CCL18、 IL-4/IL-13、 KLF4及基底细胞命运轨迹等全新靶点，为CRSwNP精准分型、预后评估及靶向治疗提供了里程碑式理论与转化依据。
参考文献：
Liao G, Nakayama T, Zhu B, et al. Multi-scaled transcriptomics of chronically inflamed nasal epithelium reveals immune-epithelial dynamics and tissue remodeling in nasal polyp formation. Immunity. 2025 Oct 14;58(10):2593-2608.e6. doi: 10.1016/j.immuni.2025.08.009. Epub 2025 Sep 12.