神经系统疾病治疗新靶点M5受体的结构、功能与相关疾病的介绍
2026-04-28 来源:本站 点击次数:67毒蕈碱型乙酰胆碱受体（Muscarinic receptor, mAChR）是一类G蛋白偶联受体（GPCR），广泛分布于人体心血管、胃肠道、肾脏、肺以及中枢和外周神经系统等组织中，是乙酰胆碱（ACh）的主要信号传递分子。
M5受体是mAChR五个亚型（M1~M5）中表达水平较低的一个，主要分布于中枢神经系统，在海马、下丘脑、黑质及腹侧被盖区等多个脑区分布相对均匀。它参与调节多巴胺能传递、认知、学习记忆及血管舒张等，并对成瘾行为、精神分裂症等神经精神疾病具有潜在调控作用。
一、M5受体结构与信号通路
M1~M5均为单亚基7次跨膜（7TM）糖蛋白，属于GPCRA类（视紫红质样）家族，核心结构高度保守（如下图所示）。
跨膜结构域（TM1-TM7）：7个疏水α螺旋构成骨架，其中TM3-TM7形成疏水口袋，为乙酰胆碱等配体的结合位点。
胞外环（ECL1-ECL3）：参与配体识别与结合，辅助决定配体特异性。
胞内环（ICL1-ICL3）：与G蛋白结合的关键区域，其中ICL3序列差异最大，直接决定各亚型与不同G蛋白的偶联特异性。
M5受体是mAChR五个亚型（M1~M5）中表达水平较低的一个，主要分布于中枢神经系统，在海马、下丘脑、黑质及腹侧被盖区等多个脑区分布相对均匀。它参与调节多巴胺能传递、认知、学习记忆及血管舒张等，并对成瘾行为、精神分裂症等神经精神疾病具有潜在调控作用。
一、M5受体结构与信号通路
M1~M5均为单亚基7次跨膜（7TM）糖蛋白，属于GPCRA类（视紫红质样）家族，核心结构高度保守（如下图所示）。
跨膜结构域（TM1-TM7）：7个疏水α螺旋构成骨架，其中TM3-TM7形成疏水口袋，为乙酰胆碱等配体的结合位点。
胞外环（ECL1-ECL3）：参与配体识别与结合，辅助决定配体特异性。
胞内环（ICL1-ICL3）：与G蛋白结合的关键区域，其中ICL3序列差异最大，直接决定各亚型与不同G蛋白的偶联特异性。
尽管M1~M5序列高度同源，根据G蛋白偶联类型分为两类，决定其生理功能与疾病关联的特异性（如下图所示）：
Gq/11偶联型（M₁、M₃、M₅）：激活磷脂酰肌醇通路，生成IP₃和DAG，进而活化蛋白激酶C（PKC）并诱导Ca²⁺内流。
Gi/o偶联型（M₂、M₄）：抑制腺苷酸环化酶（AC），降低cAMP；同时开放K⁺通道，产生抑制作用。
二、M5受体功能与相关疾病
1.脑血管舒张与认知维持
核心作用：M5受体经一氧化氮通路介导乙酰胆碱诱导的脑动脉和微血管舒张。
功能缺失：敲除后该舒张反应消失，导致皮质、海马等脑区血流量持续降低，进而引发海马神经元萎缩及识别记忆、空间工作记忆损害。
疾病关联：此信号障碍是阿尔茨海默病的潜在促进因素。
2.中脑多巴胺调控与精神分裂症
核心功能：M5是黑质和腹侧被盖区多巴胺神经元上唯一检出的毒蕈碱受体亚型，呈突触后定位。调控呈区域特异性——胞体树突区激活增强放电，纹状体末梢区激活则抑制多巴胺释放。
功能缺失：M5缺失导致前脉冲抑制受损，该缺陷可被氯氮平逆转。
疾病关联：编码基因多态性与精神分裂症风险关联，提示其参与疾病相关多巴胺环路功能异常。
3.药物成瘾的奖赏效应
核心作用：M5是介导腹侧被盖区内源性和药物诱发性慢相多巴胺释放至伏隔核的关键分子。
功能缺失：缺失后吗啡和可卡因的奖赏效应、自我给药动机及戒断反应均减弱，但吗啡的镇痛效能与耐受不受影响。表明M5选择性参与药物依赖的动机与情感成分，不涉及其经典镇痛通路。
三、M5受体相关药物研发
ML375 (VU0483253)
ML375是一种高效、高选择性、具有口服活性且能透过血脑屏障的M5负向变构调节剂（NAM），被视为抗成瘾药物研发的先导化合物。
ML380：
ML380是一种有效、亚型选择性且能透过血脑屏障的M5正向变构调节剂（PAM）。该化合物对M1和M3亚型具有中等选择性，能够增强乙酰胆碱（ACh）与M5受体的亲和力。
VU6019650：
VU6019650是一种强效、选择性的M5正向拮抗剂，可用于减轻阿片类活性分子使用障碍（OUD）的相关研究。该化合物能够穿透血脑屏障，可能调控中脑边缘多巴胺能奖赏回路。此外，VU6019650还可阻断碘化氧代震颤素M（Oxotremorine M iodide）诱导的腹侧被盖区（VTA）多巴胺神经元放电速率升高。
格宁生物相关实验
Gi/o偶联型（M₂、M₄）：抑制腺苷酸环化酶（AC），降低cAMP；同时开放K⁺通道，产生抑制作用。
二、M5受体功能与相关疾病
1.脑血管舒张与认知维持
核心作用：M5受体经一氧化氮通路介导乙酰胆碱诱导的脑动脉和微血管舒张。
功能缺失：敲除后该舒张反应消失，导致皮质、海马等脑区血流量持续降低，进而引发海马神经元萎缩及识别记忆、空间工作记忆损害。
疾病关联：此信号障碍是阿尔茨海默病的潜在促进因素。
2.中脑多巴胺调控与精神分裂症
核心功能：M5是黑质和腹侧被盖区多巴胺神经元上唯一检出的毒蕈碱受体亚型，呈突触后定位。调控呈区域特异性——胞体树突区激活增强放电，纹状体末梢区激活则抑制多巴胺释放。
功能缺失：M5缺失导致前脉冲抑制受损，该缺陷可被氯氮平逆转。
疾病关联：编码基因多态性与精神分裂症风险关联，提示其参与疾病相关多巴胺环路功能异常。
3.药物成瘾的奖赏效应
核心作用：M5是介导腹侧被盖区内源性和药物诱发性慢相多巴胺释放至伏隔核的关键分子。
功能缺失：缺失后吗啡和可卡因的奖赏效应、自我给药动机及戒断反应均减弱，但吗啡的镇痛效能与耐受不受影响。表明M5选择性参与药物依赖的动机与情感成分，不涉及其经典镇痛通路。
三、M5受体相关药物研发
ML375 (VU0483253)
ML375是一种高效、高选择性、具有口服活性且能透过血脑屏障的M5负向变构调节剂（NAM），被视为抗成瘾药物研发的先导化合物。
ML380：
ML380是一种有效、亚型选择性且能透过血脑屏障的M5正向变构调节剂（PAM）。该化合物对M1和M3亚型具有中等选择性，能够增强乙酰胆碱（ACh）与M5受体的亲和力。
VU6019650：
VU6019650是一种强效、选择性的M5正向拮抗剂，可用于减轻阿片类活性分子使用障碍（OUD）的相关研究。该化合物能够穿透血脑屏障，可能调控中脑边缘多巴胺能奖赏回路。此外，VU6019650还可阻断碘化氧代震颤素M（Oxotremorine M iodide）诱导的腹侧被盖区（VTA）多巴胺神经元放电速率升高。
格宁生物相关实验
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上海格宁生物科技有限公司（ScreeNingBio）成立于2020年，位于上海市浦江高科技园，专业提供生物医药研发外包服务，服务内容涵盖小分子和大分子药物研发早期阶段的多个方面，包括功能细胞株、药物筛选、高通量筛选、选择性和安全性评价、体外模型开发与验证、药物作用机理等。格宁生物不断自主开发新的药物靶点细胞株（如GPCR, Ion Channel）及各种药物筛选模型，全力打造筛选模型丰富、实验操作严谨、结果可信的药物筛选平台，为国内外医药企业提供优质高效的技术服务。
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参考文献
- Maeda S, Qu Q, Robertson MJ, Skiniotis G, Kobilka BK. Structures of the M1 and M2 muscarinic acetylcholine receptor/G-protein complexes. Science. 2019 May 10;364(6440):552-557. doi: 10.1126/science.aaw5188. PMID: 31073061; PMCID: PMC7034192.
- Wess J, Eglen RM, Gautam D. Muscarinic acetylcholine receptors: mutant mice provide new insights for drug development. Nat Rev Drug Discov. 2007 Sep;6(9):721-33. doi: 10.1038/nrd2379. PMID: 17762886.
- Bender AM, Garrison AT, Lindsley CW. The Muscarinic Acetylcholine Receptor M5: Therapeutic Implications and Allosteric Modulation. ACS Chem Neurosci. 2019 Mar 20;10(3):1025-1034. doi: 10.1021/acschemneuro.8b00481. Epub 2018 Oct 17. PMID: 30280567.
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