2026年4月15日，中山大学孙逸仙纪念医院唐亚梅教授、林伟杰教授与中山医学院叶小菁教授合作在Nature Neuroscience在线发表题为“Amyloid-β-driven glymphatic dysfunction in Alzheimer’s disease model mice is driven by Ca²⁺-mediated increases in astrocytic cholesterol”的研究成果。该研究发现，在阿尔茨海默病（AD）早期，星形胶质细胞Ca²⁺活动异常升高可通过促进胆固醇合成、破坏AQP4极性定位并引发类淋巴清除功能障碍，从而为AD早期干预提供新的机制依据和潜在靶点。

论文上线截图

为阐明星形胶质细胞钙活动异常与类淋巴功能变化之间的关系，研究人员采用超维景生物的微型化双光子显微成像技术，对4-5月龄5xFAD小鼠及其野生型同窝对照进行了活体成像。结果显示，与对照组相比，5xFAD小鼠内侧前额叶皮层（mPFC）星形胶质细胞的自发性Ca²⁺瞬变频率显著升高。进一步按活动水平将单细胞分为非过度活跃型（每分钟0–0.4次事件）和过度活跃型（每分钟>0.4次事件）后发现，野生型小鼠中仅有少数mPFC星形胶质细胞（15.75%）属于过度活跃型，而在5xFAD小鼠中，该比例显著升高至67.05%。同时，结合对比剂的活体9.4T MRI成像结果显示，5xFAD小鼠mPFC脑区的类淋巴流入显著下降。

为进一步探究5xFAD小鼠星形胶质细胞Ca²⁺调控异常的功能意义，研究人员在新物体探索任务中采用微型化双光子显微成像技术进行了体内Ca²⁺成像。结果显示，在探索新物体过程中，5xFAD小鼠前额叶皮层的星形胶质细胞表现出显著升高的Ca²⁺瞬变频率，这一现象与非任务状态下的表现一致。而在野生型小鼠中，星形胶质细胞的Ca²⁺瞬变活动具有时间协调性，而5xFAD小鼠在探索过程中表现出紊乱且随机的Ca²⁺活动模式。这些结果提示，5xFAD小鼠前额叶皮层星形胶质细胞Ca²⁺活动的异常升高及其时间协调性的破坏，可能参与了早期认知缺陷的发生机制。

此前的研究证实 Aβ 可激活星形胶质细胞GPCR并调节Ca²⁺信号传导，本研究进一步确定了 Aβ42 寡聚体（AβO）的作用，发现 AβO 处理能显著增强小鼠mPFC组织中星形胶质细胞的自发性Ca²⁺瞬变。为验证这种 Aβ 诱导的过度活跃是否依赖 GPCR ，研究人员采用 iβARK（一种源自 β-肾上腺素能受体激酶1的抑制性肽段）选择性抑制星形胶质细胞中Gq GPCR 介导的Ca²⁺活性。在原代星形胶质细胞中，iβARK 表达有效抑制了ATP刺激诱发的Ca²⁺反应，提示其能够抑制Gq偶联P2Y受体介导的下游Ca²⁺信号。在急性脑组织切片中，由GfaABC1D启动子驱动的星形胶质细胞特异性 iβARK 表达显著减弱了 AβO 诱发的Ca²⁺过度活跃；而在体内实验中，iβARK 表达降低了5xFAD小鼠前额叶皮层的自发性Ca²⁺瞬变，证实了其能够有效抑制AβO 诱导的Gq信号激活及其下游Ca²⁺活动异常。

进一步结合单细胞测序与功能实验分析，研究人员发现，Ca²⁺活动异常增强可通过上调胆固醇合成，促使AQP4经脂筏相关内吞途径发生异常再定位，从而破坏其极性分布，最终导致脑清除功能受损。

总的来说：通过抑制 Aβ 诱导的mPFC星形胶质细胞Ca²⁺过度活跃，可有效恢复脑类淋巴清除功能、减轻 Aβ 负荷、并缓解5xFAD小鼠的记忆缺陷。从机制上看，升高的星形胶质细胞Ca²⁺信号传导会促进胆固醇生物合成，从而破坏AQP4的极性并降低动脉搏动性，最终导致类淋巴清除效率受损，并加速淀粉样蛋白沉积。这一机制研究提示，降低脑内胆固醇水平、恢复AQP4极性并改善类淋巴引流功能，可能是减轻 Aβ 沉积与改善认知行为障碍的重要干预方法，具有潜在的临床转化价值。这些结果不仅提示他汀类药物在AD干预中具有老药新用的潜力，也为开发更具特异性的中枢胆固醇代谢干预策略提供了重要依据。

参考文献：
Zhang Z, Li S, Xu L, et al. Amyloid-β-driven glymphatic dysfunction in Alzheimer's disease model mice is driven by Ca²⁺-mediated increases in astrocytic cholesterol. Nat Neurosci. Published online April 15, 2026. doi:10.1038/s41593-026-02261-9