多模态光学联合观测实时成像观察巨噬细胞对活体细胞亚微米级采样过程
2026-05-08 来源:本站 点击次数:158免疫系统持续识别自身抗原以维持免疫耐受，传统观点认为细胞凋亡是自身抗原的主要来源。本研究通过多种光学成像与囊泡标记技术，发现巨噬细胞可通过非破坏性方式直接摄取活细胞胞质成分，形成亚微米级囊泡，且该过程不依赖细胞凋亡与caspase 激活，摄取物质经特殊转运途径调控，对 CD8+ T 细胞抗原呈递具有关键作用。
该项突破性研究成果由 Amy C. Fan 等多位科学家共同完成，文章题为《Submicrometre sampling of living cells by macrophages》，于2026年4月在国际顶尖学术期刊《Nature》在线发表。研究综合运用先进的活细胞高分辨率光学成像技术与多参数流式细胞术，首次直观地捕捉并证实了巨噬细胞对活体细胞的直接亚微米级采样过程。
重要发现
01体内稳态下的免疫细胞“后勤”侦查
研究人员在构建多种组织特异性荧光蛋白标记的小鼠模型时发现，即使在没有任何炎症或感染迹象的健康生理状态下，机体的抗原呈递细胞——尤其是巨噬细胞，其内部竟然充满了大量含有组织细胞胞质成分的亚微米级囊泡。进一步的流式细胞术分析证实，这些内化的蛋白质并非源自造血细胞自身的表达，而是通过主动摄取获得的。这一发现表明，免疫系统在日常的“巡逻”中，就在持续且广泛地对周围健康活体细胞进行着微观层面的采样，这颠覆了以往认为抗原主要来源于细胞凋亡碎片的传统认知。
为了深入探究这种体内现象的成因，研究团队建立了精确的体外活细胞共培养 assay。结果显示，巨噬细胞能够从存活率极高的靶细胞中高效摄取荧光标记的细胞质成分，且摄取量远低于完整细胞吞噬的水平，符合“部分采样”的特征。通过一系列巧妙的干预实验，科学家证实了这种采样具有高度的特异性和依赖性：它既不依赖于靶细胞发生凋亡或 caspase 酶的激活，也不依赖于细胞分泌的可溶性外泌体或微粒，而是严格要求巨噬细胞与靶细胞之间发生直接的物理接触。这种接触依赖性的非破坏性采样，代表了一种全新且主流的细胞间物质转移途径。
03高分辨率实时成像揭示“拔河式”采样过程
为了直观窥探这一微观动态的瞬间，研究人员采用了先进的高分辨率光学生物成像技术。得益于其优异的横向与轴向分辨率以及极低的光毒性，科学家们成功记录了巨噬细胞与活体靶细胞相互作用的完整高清动态视频。影像资料清晰地显示，在细胞接触区域，靶细胞的质膜和胞质会被巨噬细胞逐渐拉伸、吸入，形成类似“吞噬作用”的凸起。在短短数分钟内，这段被拉伸的胞质连接部会迅速发生断裂，从而在巨噬细胞内部留下一个独立的、含有靶细胞质的亚微米级囊泡。这种类似于“拔河”后掐断共享胞质的采样方式，不仅速度快，而且对被采样的活细胞几乎没有致命伤害，从视觉上完美印证了之前的生化推论。
04分子受体与下游信号通路的精准调控
这种精细的微观操作绝非偶然，而是由特定的分子机器严密调控的。研究发现，巨噬细胞表面的多种受体参与了采样过程的识别与启动。例如，补体受体 3（由 CD11b 和 CD18 组成的异二聚体）以及 Fc 受体（如 FcγR3）的信号激活，能够显著增强巨噬细胞对活体细胞的采样效率。此外，通过小分子化合物抑制下游的信号节点——包括 Src 家族激酶、PI3K 以及 ARP2/3 复合物介导的分支肌动蛋白聚合，都能够部分阻断这一过程。这表明，巨噬细胞对活体细胞的采样是一个需要受体交联激活、并伴随复杂细胞骨架重组的主动耗能过程。
05独特的囊泡运输轨迹与免疫激活偏向性
巨噬细胞获取这些“活体样本”后，并不会像处理死亡细胞碎片那样将其送往溶酶体进行降解。通过自主研发的多参数细胞内囊泡水式细胞术分析，研究人员发现，经由这种“活体采样”产生的抗原囊泡，主要富集在一个独特的替代性运输区室中，而极少与溶酶体发生融合。这种特殊的运输途径直接影响了后续的抗呈递效果：与传统的吞噬作用相比，活体采样获得的抗原在激活 CD8+ T 细胞方面表现出显著的优势。当研究人员人为干预、强制将这些活体采样囊泡导向溶酶体时，巨噬细胞激活 CD8+ T 细胞的能力便随之大幅下降。这证明了该机制在维持 CD8+ T 细胞群体稳态中扮演着不可替代的角色。
创新与亮点
本研究突破传统光学成像难以捕捉活细胞间微小动态相互作用的局限，将晶格光片成像、高灵敏度共聚焦成像与多参数囊泡流式技术结合，实现活细胞亚微米级摄取过程的实时可视化。首次在活体与体外明确巨噬细胞的非破坏性活细胞摄取机制，填补免疫稳态自身抗原来源的认知空白。该成像体系可直接应用于免疫细胞互作、肿瘤抗原传递、自身免疫病机制研究，为免疫调控与靶向治疗提供全新观测与研究工具。
总结与展望
研究发现了免疫系统维持自我身份识别的一种全新范式——即由巨噬细胞主导的非破坏性活体细胞采样。这一机制的揭示填补了免疫学领域的一项空白，解释了机体如何在无炎症反应时持续获取自身抗原以供养 T 细胞。
随着超分辨率光学成像技术的进一步迭代，科学家们有望在更精细的尺度上解析这一采样过程的力学特征与分子动态。同时，深入探索该通路在肿瘤微环境或自身免疫性疾病中的异常表现，或将为开发下一代靶向免疫疗法开辟令人振奋的全新道路。
论文信息声明：本文仅用作学术目的。
Fan AC, Thota RR, Serwas N, Vykunta VS, Marchuk K, Ruhland MK, Liu L, Johnson G, Edwards A, Krummel MF. Submicrometre sampling of living cells by macrophages. Nature. 2026 Apr 29.
DOI:10.1038/s41586-026-10435-5.