近日，国际顶级医学期刊《英国医学杂志》（The BMJ）发表上海交通大学医学院一项孤独症无创神经调控的重大研究成果，为孤独症在经典行为干预基础上提供重要辅助解决方案。

该研究由上海交通大学医学院附属新华医院李斐教授团队，联合上海交通大学心理学院/医学院附属精神卫生中心袁逖飞教授团队、山东大学齐鲁医院曹爱华主任团队、河南省儿童医院方拴锋主任团队历时四年协同攻关完成，是当前国际孤独症领域规模最大的神经调控随机对照临床试验。团队历经四年多中心协同攻关，原创加速连续θ波脉冲刺激（a-cTBS）疗法，为孩子们打造了一套友好的非侵入性治疗方案：全程无创无痛，避免了侵入式治疗的风险；无需依赖昂贵神经导航设备，通过简单肌电反应即可完成精准定位，基层医生经标准化培训即可操作；单次治疗仅需2-3分钟，全疗程仅5天，大幅降低低龄患儿配合难度与家庭陪护负担。尤为关键的是，该方案在低龄和合并智力障碍的患儿中同样有效。

《英国医学杂志》（The BMJ）专门配发专题评论，认为“这是一项神经科学进展的重要干预突破，因其在临床实操层次上的包容性和可行性，使得该方案可能和现已成熟的社交沟通及语言行为干预措施结合使用”。

孤独症治疗的困境

孤独症是造成20岁以下儿童和青少年非致命性健康负担的十大原因之一，且发生率在全世界范围内持续上升。孤独症核心的社交沟通障碍长期缺乏有效药物治疗，传统行为干预是唯一有效的治疗方法，但存在成本高、疗效差异大的问题，更有三分之一患者因智力障碍影响而收效甚微。

重复经颅磁刺激（rTMS）作为一种非侵入性神经刺激技术，已被证实能够调节神经可塑性与功能连接，并在抑郁症等多种神经精神疾病中展现出良好的临床疗效与安全性。然而仍然存在靶点定位依赖昂贵复杂的神经导航设备、基层可及性差、低龄或合并智力障碍的患儿难以配合等难题。这些困境使得孤独症治疗长期处于治疗方法单一的局面。

创新研究设计

01 靶点的创新：选用运动皮层

既往研究多刺激背外侧前额叶（DLPFC），这需要昂贵的神经导航系统，且对操作者要求极高，难以在基层推广。本研究选择刺激左侧初级运动皮层（M1）。通过运动诱发电位检测进行准确的靶向治疗，极大地降低了技术门槛和成本。

研究发现，ASD患者在M1区同样表现出明显的兴奋/抑制失衡，具体表现为GABA介导的抑制功能显著降低。同时，M1与负责高级认知和社交功能的前额叶、顶叶等区域有着紧密的神经连接。因此，通过调控M1这个“枢纽”，其效应可以沿着神经通路传递到远端脑区，从而改善整个网络的功能，最终缓解社交沟通障碍等核心症状。

02 治疗模式的创新：加速方案

传统的rTMS治疗通常需要每天1次，持续4-6周甚至更久，对于孤独症儿童脱落率较高。本研究采用了加速连续θ波脉冲刺激（a-cTBS）疗法，将原本需要数周的治疗量压缩在5天内完成（一天10次，每次仅2分钟），在不影响疗效的基础上，极大提高了患者依从性。

cTBS的主要生理效应是降低大脑皮层的兴奋性，作用于M1区时，能够增强GABA能中间神经元的活性，从而增强抑制功能，帮助恢复兴奋与抑制平衡。同时，这种高强度、短时间的刺激模式，能更有效地触发大脑的长时程抑制（LTD）效应，使得大脑的抑制功能得到更深刻、更持久的强化。

设计方案：一项多中心、随机、安慰剂对照试验。采用经颅磁刺激设备（M-100 Ultimate, 深圳英智）搭配液冷、8字型线圈（可以实现真伪刺激切换）。

刺激方案：刺激强度设定为静息运动阈值的80%，a-cTBS方案每次治疗包含 60 个循环，每个循环10 簇爆发刺激，每簇爆发刺激 200 ms 重复一次。每次治疗共包含 1800 个脉冲，用时120s 。刺激疗程每小时进行一次，一天10次，共治疗5天。

03 治疗人群的突破：覆盖低龄合并智力障碍患儿

传统神经调控研究为了保证受试者的配合度及完成率，通常会将注意力难以集中的低龄儿童及合并有智力障碍的患儿排除在外，这导致约三分之一的难治性孤独症患儿缺乏有效的神经调控治疗选择。

本研究在200例受试者中主动纳入了近半数（50.5%）合并智力障碍的患儿（全量表智商 FSIQ ≥50）；并且由于a-cTBS方案的采用极大降低了患儿配合度要求，因而纳入了4-10岁的低龄儿童，以1:1的比例随机分配至a-cTBS组或伪刺激组。

评估方法：主要疗效结局为干预后和1个月随访时的社会反应性量表-第二版(SRS-2，学龄期)总分变化。SRS-2是由照护者填写的，量化ASD儿童社交缺陷程度的问卷，评分越高代表社交沟通障碍越严重。

研究结果
 

在200例受试者中，198人进入改良意向性治疗分析(每组99人)，193人完成治疗及评估。实际脱落率约2.5%，完成率高达 97.5%。证明方案具有极佳的耐受性和依从性。

在干预后和1个月随访时，a-cTBS组的SRS-2总分平均下降9.77分和12.90分，相比之下，对照组分别下降3.12分和6.23分。由此观察到a-cTBS对社交沟通障碍具有显著治疗效应，干预后的平均差值为-6.25（效应量Cohen’s d -0.92，P<0.001），1个月随访时为-6.17（效应量Cohen’s d -0.92，P<0.001）。平均治疗效应超过了估算的SRS-2最小临床重要差异（MCID，-5.61）。

次要结局中，a-cTBS组在临床总体改善（CGI-I）量表、多语言叙事评估（MAIN）的叙事产出与理解方面均表现出比对照组显著更多的改善。另外，SRS-2可分为5个维度，包括社交意识、社交认知、社交沟通、社交动力，以及受限兴趣与刻板行为，a-cTBS组在两个时间点上显著改善了除“受限兴趣与刻板行为”外的其他所有维度评分。

安全性方面，a‑cTBS组不良事件发生率高于对照组（54.5% vs. 29.3%），最常见的为躁动和头皮不适。除一例中度事件外，所有不良事件均为轻度且自行缓解。

局限性： 超过83.5%的受试者是男孩，样本有性别偏差；随访时间仅为干预后1个月，疗效持久性未知；有潜在的安慰剂效应。

研究结论

针对左侧M1的5天a-cTBS方案为包括智力障碍儿童在内的ASD儿童提供了一种可行、有效和可推广的治疗方案，可以改善其社交功能障碍。