免疫调节的关键靶点TLR的结构、功能、相关疾病及药物研发介绍
2026-05-25 来源:本站 点击次数:41Toll样受体（TLR）是一类重要的模式识别受体，主要分布在免疫细胞（如巨噬细胞、树突状细胞）的表面或内体膜上，能够识别不同的病原体相关分子模式（PAMPs）。TLR是免疫调节的关键靶点，在先天性免疫应答中起着关键作用，一旦其信号发生失调，便可能导致感染、自身免疫病、癌症等疾病。
一、TLR受体结构
TLR是I型跨膜蛋白，由三个部分串联组成（见下图）：
胞外结构域：识别配体
胞外结构域由多个富含亮氨酸重复序列（LRR）串联而成，折叠成马蹄形螺线管状，负责识别病原体或损伤相关的分子模式（如脂蛋白、核酸等）。不同TLR的LRR数量和排列方式不同，以适应不同的配体。
跨膜结构域：锚定在膜上，介导二聚化
跨膜结构域由约20个疏水氨基酸构成单次跨膜α螺旋，主要作用是驱动TLR二聚化：配体结合后，跨膜区使两个TLR分子相互靠近，并帮助胞内TIR结构域对接到一起。
胞内TIR结构域：启动下游信号
胞内TIR结构域约150个氨基酸，在所有TLR中高度保守，与IL-1受体同源。受体二聚化后，两个TIR结构域相互结合，形成平台招募接头蛋白（如MyD88或TRIF），从而激活下游炎症或干扰素信号。
二、TLR信号通路
TLR主要分为两类
细胞表面TLR（如TLR4）：识别微生物膜成分 → 炎症反应。
细胞内TLR（如TLR3、TLR7/8/9）：识别微生物核酸 → I型干扰素+炎症反应。
TLR信号转导通路主要分为MyD88依赖通路和TRIF依赖通路。
1.MyD88依赖通路 主要诱导炎症因子，除TLR3外，所有TLR都为MyD88依赖通路。
激活过程：MyD88 → 招募IRAK4/1/2 → 激活TRAF6 → 合成K63泛素链 → 激活TAK1。
下游效应：TAK1激活NF-κB和MAPK → 促炎基因表达。
pDC中：MyD88还可激活IRF7 → 产生IFNα。
2.TRIF依赖通路 主要诱导I型干扰素，TLR3/4诱导IFN表达（不依赖MyD88）。
激活过程：TRIF（经TRAM辅助或不需TRAM）→ 结合TRAF3 → 激活TBK1 → 磷酸化IRF3 → IRF3入核 → I型干扰素表达。
同时，TRAF6（或Peli1）→ RIP1 → TAK1 → 炎症因子。
三、TLR受体核心功能
1.病原识别与先天免疫启动
TLR作为模式识别受体，识别病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs），具体见下图。激活NF-κB和I型干扰素通路，诱导炎症因子和抗病毒反应。
2.连接先天免疫与适应性免疫
TLR通过促进树突状细胞（DC）成熟（上调共刺激分子、产生细胞因子、改变趋化因子受体），增强抗原提呈能力，进而激活初始T细胞，桥接先天与细胞介导免疫。
3.直接调控T细胞功能
效应T细胞：TLR2/4/7/8/9等直接调节CD4+和CD8+ T细胞的增殖、分化、细胞因子产生（如IFN-γ）及记忆形成。
调节性T细胞（Treg）：人类TLR8激活可逆转Treg的免疫抑制功能（通过代谢重编程）；小鼠TLR2/4/5/9则呈现不同调节作用。
4.免疫稳态维持
存在大量正负调节因子（如SOCS-1、A20、NLRX1、NLRC5等），防止TLR信号过度激活导致有害炎症。
四、TLR关联疾病
癌症
TLR在肿瘤中发挥双刃剑作用：
抗肿瘤：TLR1/2/3/4/5/7/8/9激动剂可增强免疫应答，逆转Treg抑制，促进CTL和NK细胞活性。
促肿瘤：TLR4/LPS促进免疫逃逸和增殖；MyD88突变（如L265P）驱动淋巴瘤等。
多种TLR激动剂已进入临床试验。
自身免疫病
TLR异常识别自身核酸或蛋白可导致自身免疫。
例如：类风湿关节炎中，TLR2/4/7/9在滑膜组织中高表达，促进炎症和关节破坏。系统性红斑狼疮中，TLR7过度激活促进自身抗体产生，TLR9则具有保护作用；TLR8参与核酸识别，与狼疮、系统性硬化症等相关。多发性硬化模型中，MyD88和TLR4在CD4+ T细胞中促进Th17分化，加重疾病。
感染性疾病
TLR识别多种病原体（细菌、病毒、真菌、寄生虫），在抗感染中发挥关键作用。例如：TLR1/2/4/5/6/7/8/9识别细菌、病毒、真菌、寄生虫。TLR2和TLR4识别SARS-CoV-2刺突蛋白和包膜蛋白，介导过度炎症。病原体有时可利用TLR信号逃避免疫。
五、TLR相关药物研发
格宁生物相关实验
关于我们
上海格宁生物科技有限公司（ScreeNingBio）成立于2020年，位于上海市浦江高科技园，专业提供生物医药研发外包服务，服务内容涵盖小分子和大分子药物研发早期阶段的多个方面，包括功能细胞株、药物筛选、高通量筛选、选择性和安全性评价、体外模型开发与验证、药物作用机理等。格宁生物不断自主开发新的药物靶点细胞株（如GPCR, Ion Channel）及各种药物筛选模型，全力打造筛选模型丰富、实验操作严谨、结果可信的药物筛选平台，为国内外医药企业提供优质高效的技术服务。
联系我们
电话：400-863-1023
邮箱：info@screeningbio.com
地址：上海市闵行区联航路1188号24号楼4层
一、TLR受体结构
TLR是I型跨膜蛋白，由三个部分串联组成（见下图）：
胞外结构域由多个富含亮氨酸重复序列（LRR）串联而成，折叠成马蹄形螺线管状，负责识别病原体或损伤相关的分子模式（如脂蛋白、核酸等）。不同TLR的LRR数量和排列方式不同，以适应不同的配体。
跨膜结构域：锚定在膜上，介导二聚化
跨膜结构域由约20个疏水氨基酸构成单次跨膜α螺旋，主要作用是驱动TLR二聚化：配体结合后，跨膜区使两个TLR分子相互靠近，并帮助胞内TIR结构域对接到一起。
胞内TIR结构域：启动下游信号
胞内TIR结构域约150个氨基酸，在所有TLR中高度保守，与IL-1受体同源。受体二聚化后，两个TIR结构域相互结合，形成平台招募接头蛋白（如MyD88或TRIF），从而激活下游炎症或干扰素信号。
二、TLR信号通路
TLR主要分为两类
细胞表面TLR（如TLR4）：识别微生物膜成分 → 炎症反应。
细胞内TLR（如TLR3、TLR7/8/9）：识别微生物核酸 → I型干扰素+炎症反应。
1.MyD88依赖通路 主要诱导炎症因子，除TLR3外，所有TLR都为MyD88依赖通路。
激活过程：MyD88 → 招募IRAK4/1/2 → 激活TRAF6 → 合成K63泛素链 → 激活TAK1。
下游效应：TAK1激活NF-κB和MAPK → 促炎基因表达。
pDC中：MyD88还可激活IRF7 → 产生IFNα。
2.TRIF依赖通路 主要诱导I型干扰素，TLR3/4诱导IFN表达（不依赖MyD88）。
激活过程：TRIF（经TRAM辅助或不需TRAM）→ 结合TRAF3 → 激活TBK1 → 磷酸化IRF3 → IRF3入核 → I型干扰素表达。
同时，TRAF6（或Peli1）→ RIP1 → TAK1 → 炎症因子。
三、TLR受体核心功能
1.病原识别与先天免疫启动
TLR作为模式识别受体，识别病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs），具体见下图。激活NF-κB和I型干扰素通路，诱导炎症因子和抗病毒反应。
2.连接先天免疫与适应性免疫
TLR通过促进树突状细胞（DC）成熟（上调共刺激分子、产生细胞因子、改变趋化因子受体），增强抗原提呈能力，进而激活初始T细胞，桥接先天与细胞介导免疫。
3.直接调控T细胞功能
效应T细胞：TLR2/4/7/8/9等直接调节CD4+和CD8+ T细胞的增殖、分化、细胞因子产生（如IFN-γ）及记忆形成。
调节性T细胞（Treg）：人类TLR8激活可逆转Treg的免疫抑制功能（通过代谢重编程）；小鼠TLR2/4/5/9则呈现不同调节作用。
4.免疫稳态维持
存在大量正负调节因子（如SOCS-1、A20、NLRX1、NLRC5等），防止TLR信号过度激活导致有害炎症。
四、TLR关联疾病
癌症
TLR在肿瘤中发挥双刃剑作用：
抗肿瘤：TLR1/2/3/4/5/7/8/9激动剂可增强免疫应答，逆转Treg抑制，促进CTL和NK细胞活性。
促肿瘤：TLR4/LPS促进免疫逃逸和增殖；MyD88突变（如L265P）驱动淋巴瘤等。
多种TLR激动剂已进入临床试验。
自身免疫病
TLR异常识别自身核酸或蛋白可导致自身免疫。
例如：类风湿关节炎中，TLR2/4/7/9在滑膜组织中高表达，促进炎症和关节破坏。系统性红斑狼疮中，TLR7过度激活促进自身抗体产生，TLR9则具有保护作用；TLR8参与核酸识别，与狼疮、系统性硬化症等相关。多发性硬化模型中，MyD88和TLR4在CD4+ T细胞中促进Th17分化，加重疾病。
感染性疾病
TLR识别多种病原体（细菌、病毒、真菌、寄生虫），在抗感染中发挥关键作用。例如：TLR1/2/4/5/6/7/8/9识别细菌、病毒、真菌、寄生虫。TLR2和TLR4识别SARS-CoV-2刺突蛋白和包膜蛋白，介导过度炎症。病原体有时可利用TLR信号逃避免疫。
上图为各TLR参与的多种疾病。图中分别展示了各TLR相关的感染性疾病（红色）、自身免疫病（绿色）和癌症（蓝色）
五、TLR相关药物研发
格宁生物相关实验
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上海格宁生物科技有限公司（ScreeNingBio）成立于2020年，位于上海市浦江高科技园，专业提供生物医药研发外包服务，服务内容涵盖小分子和大分子药物研发早期阶段的多个方面，包括功能细胞株、药物筛选、高通量筛选、选择性和安全性评价、体外模型开发与验证、药物作用机理等。格宁生物不断自主开发新的药物靶点细胞株（如GPCR, Ion Channel）及各种药物筛选模型，全力打造筛选模型丰富、实验操作严谨、结果可信的药物筛选平台，为国内外医药企业提供优质高效的技术服务。
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参考文献
- Duan T, Du Y, Xing C, Wang HY, Wang RF. Toll-Like Receptor Signaling and Its Role in Cell-Mediated Immunity. Front Immunol. 2022 Mar 3;13:812774. doi: 10.3389/fimmu.2022.812774. PMID: 35309296; PMCID: PMC8927970.
- Qian C, Cao X, Hoffmann JA. Toll-like receptors in innate immunity and inflammation: from fundamental biology to clinic insights. Immun Inflamm. 2026;2(1):22. doi: 10.1007/s44466-026-00040-6. Epub 2026 Apr 27. PMID: 42052154; PMCID: PMC13111532.
- Botos I, Segal DM, Davies DR. The structural biology of Toll-like receptors. Structure. 2011 Apr 13;19(4):447-59. doi: 10.1016/j.str.2011.02.004. PMID: 21481769; PMCID: PMC3075535.
- Jin M, Fang J, Wang JJ, Shao X, Xu SW, Liu PQ, Ye WC, Liu ZP. Regulation of toll-like receptor (TLR) signaling pathways in atherosclerosis: from mechanisms to targeted therapeutics. Acta Pharmacol Sin. 2023 Dec;44(12):2358-2375. doi: 10.1038/s41401-023-01123-5. Epub 2023 Aug 7. PMID: 37550526; PMCID: PMC10692204.
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