AI 与药物研发

嗯......大家知道，AI 是靠数据“投喂”的！

新药研发过程中产生的数据有哪些？——从靶点发现、先导化合物的发现与优化、临床前研究到临床试验的各个阶段。

AI 可以从这些海量的药物研发原始数据中快速挖掘信息密度高的数据, 并通过整合分析这些数据为药物研发提供更多新的见解。 AI 赋能于“精准筛选、高效设计、快速验证”等多个方面，极大突破了传统药物研发的效率瓶颈，为新药的发现与开发寻求助力 (图 1)^[1]。

Section.01
AI 应用一:
先导化合物发现及优化

药物发现是一个漫长而又复杂的过程, 其中先导化合物的发现与优化是新药研发中的核心环节, 需要通过“设计、合成、活性测试”的反复循环来提高化合物的活性、选择性和成药性。

一、虚拟筛选：精准 “捞药”

虚拟筛选是先导化合物发现的有力手段之一

虚拟筛选是指在开展生物活性筛选前，依据预先设定的条件，通过计算机对化合物分子进行预筛选，从中识别出最有可能与靶标结合的小分子，从而大幅减少实际筛选的化合物数量，同时提升先导化合物的发现效率。

传统虚拟筛选往往受限于虚拟化合物库规模，当前对 10⁶⁰ 个类药化合物空间开发仅是“沧海一粟”。 

AI 驱动的虚拟筛选：
• 通过实现特定数据挖掘，提升虚拟 HTS 性能，降低成本，从 “规模、效率、精度” 三个维度增速药物发现。
• 优化化合物打分标准，筛选亿级化合物库的计算资源仅为传统方法的 1/100，并提高靶点命中率。
• EAT-Score、MILCDock、TB-IECS 等 AI 对接打分，大幅提升富集率、亲和力预测精度。

目前，已有公司借助AI平台，成功推进多款候选药如PHI-101 (NCT04842370/NCT04678102) 、RLY-4008 (NCT04526106)、RLY-1971 (NCT04252339)等进入 I 期临床。

二、分子生成：骨架新颖

近年来, 深度学习被广泛用于分子生成中, 通过分子生成进行从头药物设计, 可以获得全新骨架的药物分子, 提高药物分子的新颖性。

传统药物设计多依赖现有分子骨架的衍生优化，难以突破化学空间的固有局限。

新一代 AI 分子生成模型，如 PocketXMol、AnewOmni、ResGen 等，通过解析靶点三维结构与结合口袋特征，并结合 AlphaFold3 提供的高可信度 3D 结合模式约束，能够实现高活性配体分子的定向生成，显著提升分子设计的靶向性与成功率，可应用于 PPI、无序蛋白、RNA 等传统难以成药靶点的全新分子骨架开发^[2]。

Section.02
AI 应用二:
助力热门靶点成药

KRAS 抑制剂：从 KRAS^G12D 到 pan-KRAS 

说起肿瘤靶点，大家一定能想到 KRAS！

KRAS 是人类癌症中最常见的致癌基因突变之一，约占所有肿瘤的 25%，长期被认为是“不可成药”靶点^[3]。近年来，针对 KRAS^G12C 突变的共价抑制剂 (如 MK-1084) 取得突破，但 KRAS^G12D 和 KRAS^G12V 是更常见的突变类型，且尚无有效抑制剂^[4]。

因此，开发 KRAS^G12D 特异性抑制剂，并进一步探索泛 KRAS 抑制剂 (可靶向多种 KRAS 突变) 的设计，成为当前研发热点。

泛 KRAS 抑制剂是如何开发的呢？小 M 今天分享的改造案例，揭示了从 KRAS^G12D 到泛 KRAS 抑制剂的研究过程。研究的起点来自化合物 1，2 携带3，8-二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷，3 携带 2，5-二氮杂双环 [2.2.2] 辛烷。图中值均为 IC₅₀ 值，GNE 表示生化实验，另外的 p-ERK 表示在细胞中检测下游 ERK1/2 的磷酸化水平。所用的细胞是 AsPC-1 (胰腺癌细胞)。

基于晶体结构相互作用分析，这种环系结构中的 N 原子与 Asp-12 (天冬氨酸，G) 的侧链和 Gly-16 (甘氨酸) 的羰基形成两个氢键。虽然简单的哌嗪环也可以实现这种互作，但是这种桥环锁定构象的结构可以减少化合物的熵罚 (entropic penalty)。

 
图 4.二胺片段相互作用分析。

但是商用多取代二胺片段的可获得性十分有限。因此，研究人员在开发 KRAS 抑制剂的研究中，依托化学合成创新与基于结构的药物设计 (SBDD) ，开发系列双胺骨架砌块。

进一步地，研究团队发现并引入中性/弱碱性七元饱和胺片段作为泛 KRAS 抑制剂核心弹头，实现广谱靶点结合^[5]。

举个栗子！化合物 21 对 KRAS-G12D、G12V、G12C 和野生型 (WT) 均表现出纳摩尔级抑制活性 (IC₅₀ 分别为<1 nM、1.3 nM、8.3 nM、2.8 nM) ，验证了泛KRAS 抑制潜力。相关构效关系 (SAR) 如下：

最终，功夫不负有心人！研究团队筛选到三种工具化合物并推进到体内药代动力学和疗效研究，观察到了令人鼓舞的总体药效学结果。

需要注意的是，文献研究展示的许多类似物都超出了 Lipinski 五原则 (Ro5) 化合物的范围，这在平衡性质和整体特性方面带来了非同寻常的挑战。不过，最新的统计数据表明，现代药物研发不再过度追求“低 MW、高活性、低脂溶性” 的分子模式，在 PCC 药物中 Ro5 分子量范围也扩展至 500-700^[6]。

Section.03
AI 应用三:
加速传统药物设计改造

CDK9 抑制剂：大环策略破解 CDK9 耐药与成药性难题

近十年来，CDK 抑制剂的开发已从非环骨架的结构修饰逐步转向大环构象限制，该策略可降低突变对结合作用的干扰，可靶向突变型 CDK 并克服耐药。CDK9 通过调控抗凋亡蛋白 Mcl-1 的表达，成为奥希替尼耐药非小细胞肺癌 (NSCLC) 的重要治疗靶点。

研究多以选择性差、活性较弱的线性苗头化合物为起点，利用大环化构象限制提升分子与 ATP 结合口袋的亲和力，并借助空间位阻减弱与 CDK2 的结合以增强选择性；同时进一步优化侧链，引入极性更强的吗啉环，并通过 N乙酰基修饰阻断易代谢位点以改善代谢稳定性 (化合物 28/T7) ，实现全方面药物性质提升^[7,8]。

如今，依托分子生成以及分子对接，可高效复现 CDK9 大环抑制剂改造：以奥希替尼耐药 NSCLC 相关 CDK9 突变体ATP结合口袋为约束，经 PocketXMol、ResGen 等模型生成优化大环候选分子；通过 MILCDock、EAT-Score 等模型筛选评估，借助 AI 成药性模型优化预测，完整复现研发流程，实现从线性苗头化合物到高活性、高选择性抑制剂的转化。

Macformer 是一种基于 Transformer 的大环化分子生成模型，可将线性分子直接转化为结构合理、高多样性的大环化合物，适用于大环药物的高效设计。

目前 MedChemAI 平台提供 AI 大环分子生成功能，基于 Transformer 架构，根据合适的 3D 构象选择环化位点，即可批量生成大环分子,支持后续对接筛选。

Cyclin A/B RxL 抑制剂：PPI 界面精准靶向，大环修饰实现口服抑瘤

再来唠唠 Cyclin A/B，这也是最近 AACR 大会的热点之一。

Cyclin A/B 是 CDK 的关键激活因子，通过CDK/cyclin 通路调控细胞周期。不同于CDK抑制剂直接抑制激酶活性阻滞周期，靶向 Cyclin A/B 与 RxL 的PPI界面、阻断底物结合的策略更具选择性，但因其表面浅、无明确活性口袋，此前被认为“不可成药”，开发具有细胞渗透的大环肽类抑制剂成为一种理想策略。

基于高渗透骨架再结合结构设计优化亲和力得到了早期的 POC 化合物 (HBD=4、LogD=5.54，口服生物利用度极低) ，而后将末端螺环通过片段替换找到二氟环丁基，该分子既可以降低分子量，也可以保持该分子的脂溶性，从而提升通透性与代谢稳定性^[9]；酰胺键的 N - 甲基化降低分子极性，得到优势化合物 (HBD 降至 2、LogD 调整为 3.86) ，口服有效。

2026 年 AACR 年会数据显示，其代表药物 CID-078 进入 I 期临床，在 RB1 突变小细胞肺癌、三阴性乳腺癌等难治性肿瘤中，口服单药兼具可控安全性与明确抑瘤活性。现阶段该类分子改造聚焦 “口服成药性 + 强效抑瘤”，MCE 可凭借高质量化合物库资源与一站式先导优化，全方位助力 PPI 等高难度靶点的高效研发。

MedChemAI 平台

面对种种复杂挑战，MCE 推出的 MedChemAI 平台，整合了化合物库、虚拟筛选、实体验证到定制合成的全流程能力：

MedChemAI 平台是 MCE 面向药物化学、CADD/AIDD 等团队打造，整合化合物库筛选、批量询价、定制库生成、AI 大环设计及定制合成等核心模块，提供从苗头药物发现到先导化合物优化的全流程方案，满足不同研发阶段需求。

• MedChemAI 赋能热门靶点筛选，AI 大环设计能通过大环化起始分子骨架，针对难成药靶点、柔性先导物实现亲和力与成药性同步提升，成为攻克“不可成药”靶点的利器。

• MedChemAI 平台助力先导化合物改造，一键完成骨架衍生、组合化学建库、SAR 研究及类似物拓展，依托 MCE 10 万现货分子砌块与成熟反应规则，以“核心骨架+片段”模式高效拓展化学空间，兼顾分子活性与成药性，适配虚拟筛选、活性预测等流程，且支持一键定制合成、线上设计+线下交付的一站式服务，大幅缩短研发周期。

总之，MedChemAI 平台整合化合物库筛选、AI 大环设计、定制合成等五大模块，可无缝适配 AI 技术赋能药物研发全流程，为各环节提供高效技术支持。

产品推荐

 

[1] Ali S, Tian X, Chen H, Zhou J. A New Era of Artificial Intelligence (AI): Transforming Drug Discovery and Development. J Med Chem. 2025;68(22):23643-23652.
[2] Peng X, Guo R, Guo F, et al. Unified modeling of 3D molecular generation via atomic interactions with PocketXMol. Cell. 2026;189(7):1904-1922.e28. 
[3] Zhou C, Li C, Luo L, et al. Anti-tumor efficacy of HRS-4642 and its potential combination with proteasome inhibition in KRAS G12D-mutant cancer. Cancer Cell. 2024;42(7):1286-1300.e8.
[4] Cheng H, Li P, Chen P, et al. Structure-Based Design and Synthesis of Potent and Selective KRAS G12D Inhibitors. ACS Med Chem Lett. 2023;14(10):1351-1357.
[5] Ma X, Sloman DL, Henderson TJ, et al. From KRASG12D to Pan-KRAS Inhibitors─A Journey Enabled by Synthetic Innovation and Structure-Based Drug Design. J Med Chem.
[6] Leeson PD. What Happens in Successful Optimizations? A Survey of 2018-2024 Literature. J Med Chem. 2026;69(6):6337-6395. 
[7] Wu T, Yu B, Xu Y, et al. Discovery of Selective and Potent Macrocyclic CDK9 Inhibitors for the Treatment of Osimertinib-Resistant Non-Small-Cell Lung Cancer. J Med Chem. 2023;66(22):15340-15361.
[8] Zheng J, Zhang Z, Liu J, et al. Recent advance in macrocyclic CDK inhibitors. Future Med Chem. 2025;17(24):3057-3070. 
[9] Shapiro JA, Dupper NJ, Fraga-Walton B, et al. Orally Bioavailable Cyclin A/B RxL Inhibitors: Optimization of a Novel Class of Macrocyclic Peptides That Target E2F-High and G1-S-Checkpoint-Compromised Cancers. J Med Chem. 2026;69(5):5441-5460.