腺苷受体家族中A3受体的结构、功能与相关疾病的介绍
2026-05-28 来源:本站 点击次数:133腺苷受体（Adenosine receptor）是一类G蛋白偶联受体（GPCR），以腺苷为内源性配体，广泛分布于人体心血管、免疫、神经、呼吸及肾脏等组织，参与调节炎症、缺血、免疫应答及细胞增殖等多种生理过程。
A3受体是腺苷受体四个亚型（A1、A2A、A2B、A3）中研究相对较晚的一个，在肺、肝、肾、心脏及多种免疫细胞（如肥大细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞）中表达水平较低但具有重要功能。它通过独特的信号转导机制参与调节炎症反应、缺血预适应、肿瘤微环境及自身免疫性疾病，近年来成为抗炎、抗肿瘤及器官保护药物研发的新兴靶点。
一、A3受体结构与信号通路
A1、A2A、A2B、A3均为单亚基7次跨膜（7TM）糖蛋白，属于GPCR A类（视紫红质样）家族，核心结构高度保守。A3受体的结构特征如下图所示：
A3受体是腺苷受体四个亚型（A1、A2A、A2B、A3）中研究相对较晚的一个，在肺、肝、肾、心脏及多种免疫细胞（如肥大细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞）中表达水平较低但具有重要功能。它通过独特的信号转导机制参与调节炎症反应、缺血预适应、肿瘤微环境及自身免疫性疾病，近年来成为抗炎、抗肿瘤及器官保护药物研发的新兴靶点。
一、A3受体结构与信号通路
A1、A2A、A2B、A3均为单亚基7次跨膜（7TM）糖蛋白，属于GPCR A类（视紫红质样）家族，核心结构高度保守。A3受体的结构特征如下图所示：
信号通路如下图所示，A3受体有多条信号通路，主要与Gi/o蛋白偶联：
Gᵢ/Gₒ 依赖通路：激活 PI3K/Akt、MEK/ERK，抑制 GSK‑3β，保护线粒体功能；开放 mitoKATP 通道，减少细胞凋亡。
Gq 依赖通路：激活 PLC → IP₃/DAG → PKC，参与预适应保护。
ATP 敏感钾通道（KATP）：开放 sarcolemmal KATP 通道，减轻再灌注损伤。
非 G 蛋白通路：RhoA‑PLD 相互作用，介导缺血保护。
除了传统的 G 蛋白信号通路，A3AR 也能通过 β-arrestin2 介导非 G 蛋白信号通路。
二、A3受体功能与关联疾病
A3受体的功能主要集中于免疫调节（尤其是肥大细胞相关反应）和心血管保护（缺血预适应），使其成为抗过敏、抗炎及缺血性疾病治疗的潜在药物靶点。
1. 炎症与免疫调节
核心作用：A3受体在肥大细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞等免疫细胞上表达，激活后可抑制促炎因子（如TNF-α、IL-6）释放，促进抗炎介质生成。
功能缺失/过度激活：在哮喘、类风湿关节炎、银屑病等炎症性疾病中，A3受体表达上调或功能异常，调节其活性可改善炎症反应。
疾病关联：A3受体激动剂在动物模型中显示出抗炎效果，已进入临床研究用于类风湿关节炎、干眼症等。
2. 肿瘤微环境与抗肿瘤免疫
核心作用：A3受体在多种肿瘤细胞（黑色素瘤、结肠癌、乳腺癌、肝癌等）及肿瘤浸润免疫细胞中高表达，通过调控凋亡、增殖和免疫逃逸影响肿瘤进展。
双向效应：激动A3受体可诱导某些肿瘤细胞凋亡（通过PKC/NF-κB通路），同时抑制髓源性抑制细胞（MDSC）功能，增强抗肿瘤免疫；拮抗A3受体则可阻断肿瘤相关增殖信号。
疾病关联：A3受体激动剂CF101（Piclidenoson）已在中晚期肝癌、黑色素瘤等临床试验中显示出疾病控制率和生存获益。
3. 缺血与器官保护
核心作用：A3受体参与缺血预适应（IPC），在心脏、脑、肾脏等器官缺血再灌注损伤中发挥保护作用。激活A3受体可减少梗死面积，抑制凋亡和氧化应激。
机制：通过Gi蛋白和PKCε通路，激活线粒体ATP敏感钾通道，稳定线粒体功能。
疾病关联：A3受体激动剂在心肌梗死、脑卒中等模型中有效，提示其作为急性器官保护靶点的潜力。
4. 疼痛与神经保护（见下图）
核心作用：A3受体在背根神经节和脊髓表达，激活后可介导抗伤害感受效应（通过抑制cAMP/PKA和激活K⁺通道）。
疾病关联：A3受体激动剂在神经病理性疼痛和炎症性疼痛模型中表现出镇痛作用，且不产生耐受性。
三、A3受体相关药物研发
Adenosine：
Adenosine是一种普遍存在、可透过血脑屏障的内源性分泌物，通过四种G蛋白偶联受体（A1、A2A、A2B和A3）发挥作用。它几乎影响细胞生理学的所有方面，包括神经元活动、血管功能、血小板聚集和血细胞调节。
Piclidenoson（CF101）：
Piclidenoson是一种口服有效、高选择性的A3受体激动剂。该药在黑色素瘤、白血病等多种癌细胞中表现出抗增殖和促凋亡活性，并已被用于自身免疫性炎症疾病及 COVID-19 的相关研究。
Namodenoson（CF102）：
Namodenoson（CF102）是一种口服有效、高选择性的A3受体激动剂。该药在肝癌等癌细胞中表现出抗增殖和促凋亡活性，并已被用于肝细胞癌、代谢相关脂肪性肝炎及胰腺癌的相关研究。
四、格宁生物相关实验
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上海格宁生物科技有限公司（ScreeNingBio）成立于2020年，位于上海市浦江高科技园，专业提供生物医药研发外包服务，服务内容涵盖小分子和大分子药物研发早期阶段的多个方面，包括功能细胞株、药物筛选、高通量筛选、选择性和安全性评价、体外模型开发与验证、药物作用机理等。格宁生物不断自主开发新的药物靶点细胞株（如GPCR, Ion Channel）及各种药物筛选模型，全力打造筛选模型丰富、实验操作严谨、结果可信的药物筛选平台，为国内外医药企业提供优质高效的技术服务。
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参考文献
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