蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)技术的原理、核心优势及相关临床药物
2026-06-01 来源:本站 点击次数:23
在药物研发的百年历程中，传统小分子药物、抗体药一直占据核心舞台，但它们都绕不开一个瓶颈：大量 “不可成药靶点” 难以被干预。而近几年火爆全球的PROTAC 技术，凭借 “直接降解致病蛋白” 的颠覆性逻辑，打破了传统药物的局限，成为生物医药领域最具潜力的革命方向。
一、什么是 PROTAC？细胞自带的 “蛋白清除系统”
PROTAC 全称蛋白降解靶向嵌合体，简单来说，它是一款能精准 “抓捕” 致病蛋白、并交给细胞自行销毁的小分子 “猎头”。
它的结构十分精巧，由三部分组成：
· 靶蛋白配体（弹头）：精准识别并结合致病蛋白；
· E3 连接酶配体：结合细胞内的泛素 - 蛋白酶体系统（UPS，细胞的 “垃圾处理厂”）；
· 连接臂：把前两部分 “绑” 在一起。
它的工作原理像一套精准的 清除流程：
1.PROTAC 分子同时结合靶蛋白和 E3 泛素连接酶，拉近两者距离；
2.靶蛋白被贴上 “泛素标签”，标记为 “垃圾蛋白”；
3.蛋白酶体识别标签，将靶蛋白彻底降解；
4.PROTAC 分子解离，继续去降解下一个靶蛋白，实现循环利用。
传统药物靠 “占位抑制” 起效，只对有活性位点的蛋白有效；而 PROTAC 靠 “降解清除” 起效，优势完全颠覆：
· 攻克 “不可成药” 难题
转录因子、结构蛋白等传统药物无法结合的靶点，PROTAC 只需短暂结合就能降解，打开全新研发空间。
· 催化式降解，用量小、药效久
一个 PROTAC 分子可循环降解多个靶蛋白，极低剂量就能产生持久药效，大幅降低用药量。
· 减少耐药性
传统抑制剂易因靶点突变失效，PROTAC 直接清除靶点蛋白，从根源降低耐药风险。
· 靶点选择性更高
通过优化连接臂和配体结构，可精准区分同源蛋白，减少脱靶副作用。
· 作用范围更广
既能降解胞内蛋白，也能靶向膜蛋白、融合蛋白，覆盖癌症、炎症、神经退行性疾病等多个领域。
三、PROTAC 研发狂飙：多款药物进入临床
自 2001 年概念提出以来，PROTAC 技术飞速突破，全球多款候选药迈入临床试验阶段：
ARV-471：辉瑞 / Arvinas 联合开发，靶向雌激素受体，用于 ER+/HER2 - 乳腺癌，已进入 III 期临床；
BMS-986365：靶向雄激素受体，治疗转移性去势抵抗性前列腺癌，III 期临床推进中；
TRD209：国产 SHP2 靶向 PROTAC，在白血病、肺癌中展现巨大潜力；
ARV-102：靶向 LRRK2，为帕金森病等神经退行性疾病提供全新方案。
目前已有30 多种疾病关键蛋白成为 PROTAC 靶向目标，肿瘤仍是核心赛道，自身免疫病、代谢疾病、神经疾病领域也在快速拓展。
四、PROTAC 研发利器：TR-FRET 技术加速筛选进程
TR‑FRET（Time‑Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer）是一种高灵敏的检测技术，用于检测PROTAC三元复合物结合。TR‑FRET 可一次性对PROTAC与靶蛋白、E3连接酶结合活性进行评估，无需多个分开试验，在筛选效率和成本上具备优势。
TR‑FRET 技术应用广泛，可快速转至其他靶标（如不同 BRDs）而无需更改 assay 条件，具备良好的模块化特性。
PROTAC三元复合物结合 以GSPT1/CRBN三元结合为例
CC-885是一种新型的cereblon分子胶调节剂，它通过与cereblon (CRBN) 结合，利用CRL4CRBN E3泛素连接酶的功能，发挥抗肿瘤活性。其主要靶点是翻译终止因子GSPT1，CC-885能够促进GSPT1的CRBN依赖性泛素化和降解，从而在患者来源的急性髓系白血病肿瘤细胞中表现出高度敏感性，显示出其临床潜力。该实验用Europium-labeled Tag1和Acceptor-labeled Tag2检测CRBN/DDB1蛋白和GSPT1蛋白通过分子胶CC-885介导的相互作用。
优宁维提供HDAC10 ELISA检测试剂盒，采用双抗体夹心法酶联免疫吸附试验（ELISA）。往预先包被有Histone deacetylase 10 （HDAC10）捕获抗体的微孔中，依次加入样本、标准品、生物素标记的检测抗体，HRP 酶结合物，中间经过温育和洗涤，用底物TMB显色，TMB 在过氧化物酶（HRP）的催化下转化成蓝色并在酸的作用下转化成最终的黄色。颜色的深浅和样品中的Histone deacetylase 10 （HDAC10）呈正相关。用酶标仪在 450nm 波长下测定吸光度（OD 值），计算样品浓度。
一、什么是 PROTAC？细胞自带的 “蛋白清除系统”
PROTAC 全称蛋白降解靶向嵌合体，简单来说，它是一款能精准 “抓捕” 致病蛋白、并交给细胞自行销毁的小分子 “猎头”。
它的结构十分精巧，由三部分组成：
· 靶蛋白配体（弹头）：精准识别并结合致病蛋白；
· E3 连接酶配体：结合细胞内的泛素 - 蛋白酶体系统（UPS，细胞的 “垃圾处理厂”）；
· 连接臂：把前两部分 “绑” 在一起。
它的工作原理像一套精准的 清除流程：
1.PROTAC 分子同时结合靶蛋白和 E3 泛素连接酶，拉近两者距离；
2.靶蛋白被贴上 “泛素标签”，标记为 “垃圾蛋白”；
3.蛋白酶体识别标签，将靶蛋白彻底降解；
4.PROTAC 分子解离，继续去降解下一个靶蛋白，实现循环利用。
图：基于小分子的PROTAC示意图
From：Zou Y, Ma D, Wang Y. The PROTAC technology in drug development. Cell Biochem Funct. 2019;37(1):21-30. doi:10.1002/cbf.3369
二、碾压传统药物！PROTAC 的 5 大核心优势传统药物靠 “占位抑制” 起效，只对有活性位点的蛋白有效；而 PROTAC 靠 “降解清除” 起效，优势完全颠覆：
· 攻克 “不可成药” 难题
转录因子、结构蛋白等传统药物无法结合的靶点，PROTAC 只需短暂结合就能降解，打开全新研发空间。
· 催化式降解，用量小、药效久
一个 PROTAC 分子可循环降解多个靶蛋白，极低剂量就能产生持久药效，大幅降低用药量。
· 减少耐药性
传统抑制剂易因靶点突变失效，PROTAC 直接清除靶点蛋白，从根源降低耐药风险。
· 靶点选择性更高
通过优化连接臂和配体结构，可精准区分同源蛋白，减少脱靶副作用。
· 作用范围更广
既能降解胞内蛋白，也能靶向膜蛋白、融合蛋白，覆盖癌症、炎症、神经退行性疾病等多个领域。
三、PROTAC 研发狂飙：多款药物进入临床
自 2001 年概念提出以来，PROTAC 技术飞速突破，全球多款候选药迈入临床试验阶段：
ARV-471：辉瑞 / Arvinas 联合开发，靶向雌激素受体，用于 ER+/HER2 - 乳腺癌，已进入 III 期临床；
BMS-986365：靶向雄激素受体，治疗转移性去势抵抗性前列腺癌，III 期临床推进中；
TRD209：国产 SHP2 靶向 PROTAC，在白血病、肺癌中展现巨大潜力；
ARV-102：靶向 LRRK2，为帕金森病等神经退行性疾病提供全新方案。
目前已有30 多种疾病关键蛋白成为 PROTAC 靶向目标，肿瘤仍是核心赛道，自身免疫病、代谢疾病、神经疾病领域也在快速拓展。
四、PROTAC 研发利器：TR-FRET 技术加速筛选进程
TR‑FRET（Time‑Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer）是一种高灵敏的检测技术，用于检测PROTAC三元复合物结合。TR‑FRET 可一次性对PROTAC与靶蛋白、E3连接酶结合活性进行评估，无需多个分开试验，在筛选效率和成本上具备优势。
TR‑FRET 技术应用广泛，可快速转至其他靶标（如不同 BRDs）而无需更改 assay 条件，具备良好的模块化特性。
PROTAC三元复合物结合 以GSPT1/CRBN三元结合为例
CC-885是一种新型的cereblon分子胶调节剂，它通过与cereblon (CRBN) 结合，利用CRL4CRBN E3泛素连接酶的功能，发挥抗肿瘤活性。其主要靶点是翻译终止因子GSPT1，CC-885能够促进GSPT1的CRBN依赖性泛素化和降解，从而在患者来源的急性髓系白血病肿瘤细胞中表现出高度敏感性，显示出其临床潜力。该实验用Europium-labeled Tag1和Acceptor-labeled Tag2检测CRBN/DDB1蛋白和GSPT1蛋白通过分子胶CC-885介导的相互作用。
CRBN与GSPT1检测原理图
其他应用实例包括 HDAC10 的 TR‑FRET 配体置换分析，可无需酶促底物，直接评估结合活性，为非传统靶标提供实验路径。优宁维提供HDAC10 ELISA检测试剂盒，采用双抗体夹心法酶联免疫吸附试验（ELISA）。往预先包被有Histone deacetylase 10 （HDAC10）捕获抗体的微孔中，依次加入样本、标准品、生物素标记的检测抗体，HRP 酶结合物，中间经过温育和洗涤，用底物TMB显色，TMB 在过氧化物酶（HRP）的催化下转化成蓝色并在酸的作用下转化成最终的黄色。颜色的深浅和样品中的Histone deacetylase 10 （HDAC10）呈正相关。用酶标仪在 450nm 波长下测定吸光度（OD 值），计算样品浓度。
|
产品名称 |
货号 |
规格 |
|
THUNDER™ Human IFNγ TR-FRET Biomarker Assay Kit |
500 points |
|
|
THUNDER™ Phospho-ERK1/2 (T202/Y204) TR-FRET Cell Signaling Assay Kit |
500 points |
|
|
THUNDER™ Total IRAK4 TR-FRET Cell Signaling Assay Kit |
500 points |
|
|
THUNDER™ High Performance Total STAT6 TR-FRET Cell Signaling Assay Kit |
500 points |
|
|
THUNDER™ Total BTK TR-FRET Cell Signaling Assay |
500 points |
相关文章
更多 >