普瑞⻨迪（北京） 实验室技术有限公司｜ CELLINK 中国代理商

个性化给药、 按需制备、 复杂结构剂型设计， 正在推动药物制剂研发从传统“⼤批量标准化⽣产”向“⼩批量、 精准化、 定制化制造”转变。 近年来， 挤出式3D打印Extrusion-based 3D Printing 已成为药物递送和个性化制剂领域的重要技术路线之⼀。

近期， 发表于 Journal of Pharmaceutical Innovation 的研究⽂章：

报道了研究⼈员利⽤ CELLINK BIO X™ ⽣物3D打印机， 通过⽓压辅助直接挤出⽅式， ⼀步法制备了具有速释性能和掩味效果的甲硝唑 3D 打印⽚剂， 为药物制剂3D打印提供了⼀个具有参考价值的应⽤案例。

图1.研究流程⽰意图： 从⽚剂CAD设计、 粉末混合物装载、 BIO X⽓压挤出打印，到⽚剂表征、 释放曲线和掩味评价。

为什么关注药物制剂3D打印？
⼝服固体制剂仍是临床使⽤最⼴泛、 患者依从性较⾼的给药形式之⼀。 其中，速释制剂 Immediate-release formulations 在⼝服剂型市场中占据重要⽐例。

然⽽， 传统制剂⽣产⽅式在以下⽅⾯仍存在挑战：

• 难以实现患者个体化剂量调整
• ⼉童、 ⽼年⼈等特殊⼈群存在吞咽和适⼝性问题
• 单⼀剂型难以灵活调控药物释放⾏为
• ⼩批量、 个性化制备成本较⾼
• 药物掩味、 复⽅给药、 复杂⼏何结构设计受限

3D打印技术， 尤其是材料挤出式3D打印 Material Extrusion 3DP， 可以基于数字化模型逐层构建剂型， 为药物制剂带来新的设计⾃ 由度， 例如：

• 个体化剂量制备
• ⽚剂形状和尺⼨调控
• 填充率 infill density 调节释放⾏为
• 多药物、 多区域结构设计
• 按需制备 on-demand manufacturing
• 去中⼼化药房或医疗机构现场制备探索

在本研究中， 作者进⼀步验证了使⽤ ⽓压辅助挤出式3D打印平台 制备速释掩味⽚剂的可⾏性。

研究亮点： BIO X 实现单步直接挤出打印
传统 FDM 药物3D打印通常需要两个步骤：
1.先通过热熔挤出 Hot-melt Extrusion, HME 制备含药丝材；
2. 再将丝材⽤于 FDM 打印⽚剂。

这⼀流程虽然成熟， 但存在⼀定局限：

• 需要预先制备具有合适机械强度的药物丝材
• API 可能经历多次热处理
• 丝材制备和打印参数需要分别优化
• 不利于快速处⽅筛选和⼩批量个性化制

本研究采⽤的是直接粉末挤出 Direct Powder Extrusion, DPE / extrusion-based printing 思路： 将药物和辅料粉末混合后装⼊打印头， 通过加热软化并在⽓压驱动下直接挤出成型。

研究使⽤的设备为：

• 在唾液 pH 6.8 条件下基本不溶
• 在胃部酸性环境 pH  5 条件下溶解
• 因此可在⼝腔中减少药物释放， 实现掩味； 进⼊胃部后释放药物

其中， F9 处⽅在速释和掩味之间表现出更优平衡。

打印参数优化： 温度、 压⼒、 速度共同决定成型质量

对于挤出式3D打印⽽⾔， 材料流变⾏为和⼯艺参数密切相关。 研究重点优化了以下参数：

• 打印温度
• ⽓压压⼒
• 喷嘴移动速度
• 喷嘴直径
• 填充率 infill density
• ⽚剂⼏何形状

最终优化参数包括：

• 打印温度： 140 ℃
• 喷嘴直径： 0.4 mm
• 打印速度： 6 mm/s
• ⽓压压⼒： 250 kPa
• 打印图案： rectilinear pattern
• 填充率： 30% 与 100%
• ⽚剂形状： 圆形与椭圆形

研究表明， 合适的打印温度能够使粉末混合物达到适宜熔融黏度， 避免喷嘴堵塞或结构塌陷； 合适的⽓压和打印速度则有助于获得均⼀、 连续、 可重复的挤出丝条和⽚剂结构。

这也体现了挤出式3D打印在药物制剂研发中的关键问题：

处⽅组成、 材料黏弹性、 热⾏为和打印参数必须协同优化。

图2.F9 处⽅ 30% 填充率椭圆形3D打印⽚剂及尺⼨测量。 ⽚剂尺⼨与设计模型⾼度接近， 显⽰出良好的成型⼀致性。

材料表征： DSC 与 FTIR 验证药物状态和相容性
研究采⽤ DSC、 FTIR 和 SEM 对3D打印⽚剂进⾏系统表征。

DSC： 药物由晶态向⽆定形状态转变
纯甲硝唑在约 160 ℃ 附近出现明显熔融吸热峰， 提⽰其晶态特征。
⽽在 F9、 F10、 F11 3D打印⽚剂中， 未观察到明显甲硝唑熔融峰。
这说明在直接挤出打印过程中， 甲硝唑可能由晶态转变为⽆定形或分⼦分散状态。对于许多药物⽽⾔， ⽆定形状态可能有利于提⾼体外溶出表现。

图3.DSC 热分析结果显⽰， 纯甲硝唑具有明显熔融峰， ⽽3D打印⽚剂中未⻅对应熔融峰， 提⽰药物在聚合物基质中可能呈⽆定形或⾼度分散状态。

FTIR： 未观察到明显不利相互作⽤
FTIR 结果显⽰， 甲硝唑、 Soluplus® 和 Eudragit® E PO 的特征峰在打印⽚剂中未出现显著异常变化， 提⽰药物与聚合物之间未发⽣明显不利化学相互作⽤。

这对于制剂稳定性和药效保持⾮常关键。

图4.FTIR 光谱⽤于分析药物-聚合物相容性。 结果显⽰处⽅组分之间未出现明显不利相互作⽤。

SEM 观察： 填充率改变⽚剂微结构
SEM 结果显⽰， F9 处⽅ 30% 填充率⽚剂内部存在约 850 μm 的层间间隙。 相⽐之下， 100% 填充⽚剂结构更加致密。

这⼀结构差异直接影响⽚剂与溶出介质的接触⾯积， 从⽽影响药物释放速率。

换句话说， 3D打印不仅改变⽚剂外形， 还可以通过内部结构设计调控药物释放⾏为。

图5.SEM 显⽰不同填充率⽚剂的内部结构差异。 30% 填充率⽚剂具有明显孔隙结构， 有助于增加溶出介质接触⾯积并促进药物释放。

关键结果⼀： 填充率显著影响药物释放
体外溶出实验显⽰， 填充率对甲硝唑释放具有显著影响。

对于 F9、 F10、 F11 三个处⽅， 30% 填充率⽚剂均⽐ 100% 填充率⽚剂释放更快。这主要归因于：

• 低填充率带来更⾼孔隙率
• 溶出介质更容易进⼊⽚剂内部
• ⽚剂有效接触⾯积增加
• 药物扩散路径缩短

其中， F9 处⽅ 30% 填充⽚剂在 60 min 内实现了接近完全释放， 满⾜速释⽚剂设计⽬标。

图6.不同形状和填充率对3D打印甲硝唑⽚剂释放⾏为的影响。 30% 填充率显著提升药物释放速率， 说明 infill density 可作为调控释放曲线的重要结构参数。

关键结果⼆： ⽚剂形状也影响释放⾏为
研究还⽐较了圆形⽚剂和椭圆形⽚剂的释放表现。

结果显⽰， 在相同 F9 处⽅和 100% 填充率条件下， 椭圆形⽚剂⽐圆形⽚剂释放更快。 原因在于椭圆形⽚剂具有更⼤的表⾯积：

• 圆形⽚剂表⾯积约 448.62 mm²
• 椭圆形⽚剂表⾯积约 652.65 mm²

更⼤的表⾯积提升了⽚剂与溶出介质的接触程度， 从⽽加速药物释放。
这⼀结果充分体现了3D打印在剂型设计中的优势：
通过数字模型改变⼏何结构， 即可调节释放⾏为。

• F9、 F10、 F11 在 60 s 内药物释放均低于 2%
• F9 在 5 min 内释放低于 5%， 对应浓度约 3.47 mg/L
• 该浓度显著低于甲硝唑苦味阈值 17 mg/L

图8.pH 6.8 ⼈⼯唾液介质中的甲硝唑释放曲线。 F9、 F10、 F11 均表现出较低释放，其中 F9 掩味效果更优。

本研究对药物3D打印的启⽰
这项研究展⽰了 BIO X 在药物制剂开发中的应⽤潜⼒， 也为挤出式3D打印⽤于⼝服固体制剂提供了多个启⽰：
1. 单步打印减少⼯艺复杂度
直接粉末挤出避免了传统 FDM 中预制含药丝材的步骤， 有助于提升处⽅筛选效率。

2. 降低API反复受热⻛险
与 HME ‚ FDM 两步法相⽐， 单步直接挤出减少了药物多次热暴露的可能性。

3. 结构参数可调控释放
填充率、 ⽚剂形状、 内部孔隙结构等均可影响释放⾏为， 为释放曲线设计提供新⼿段。

4. 可实现功能化制剂设计
通过合理选择 pH 响应型聚合物， 可同时实现速释与掩味。

5. 有助于个性化制剂探索
挤出式3D打印适合⼩批量、 按需制备， 为未来医院药房、 临床前制剂开发和个体化药物递送研究提供技术⽀持。