近日，日本塩野義药物研究所的研究成果发表于《Journal of Medicinal Chemistry》（JMC），该团队成功研发出高选择性 HDAC2 抑制剂，在提升记忆相关基因表达的同时规避血液毒性，为认知类疾病药物研发提供全新候选方向。

研究表明，抑制 HDAC2 可提升组蛋白乙酰化水平，激活突触可塑性相关基因，进而助力记忆形成。但 HDAC1 与 HDAC2 蛋白同源性极高，传统抑制剂易同时作用于两种靶点，引发严重血液毒性，这成为靶向药物研发的主要瓶颈。为此，团队搭建全新细胞检测体系，精准评估化合物对 HDAC2 的抑制效力及亚型选择性，并开展高通量筛选。

研究先筛选得到先导化合物 6，经过多轮结构优化后获得候选化合物 11。动物实验证实，该物质可有效提升体内组蛋白乙酰化水平，增强神经元长时程增强效应，具备改善记忆的药效。关键的是，化合物 11 不会引发 HDAC1/2 双重抑制带来的血液毒性，在人类血细胞测试中安全性表现优异。实验过程中，团队借助 MED64 多道系统捕捉细胞微弱电信号，保障检测数据精准可靠。

 
此次研发突破了 HDAC 亚型选择性筛选难题，平衡了药效与用药安全。该选择性抑制剂不仅为记忆障碍、神经退行性疾病的机制研究提供优质工具分子，也推动了低毒高效神经类药物的研发进程。
 

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