你或许早就发现过这个现象：室外气温达到 35 摄氏度，在公交车上颠簸了二十分钟后终于回到家，此刻你完全不想吃一大碗意面。你可能只想躺在冰凉的地砖上，喝上一杯凉水。至于意面？提不起半点胃口。

高温会抑制食欲，这一现象早已为人所知。但背后的作用机制长久以来始终未能得到清晰解释，人们只是将其笼统归为 “看似理所应当，大概率和新陈代谢相关” 的表象问题。贝内文托等人在《自然》期刊上发表的一篇新研究，决定深入探究这一问题，完整梳理出相关神经回路。该研究得出的结论在神经结构上十分精妙，其中还涉及一种除下丘脑神经科学领域从业者外，绝大多数人都从未听说过的细胞类型。

简单来说，高温会激活脑干内的神经元，这些神经元又与下丘脑中特有的神经胶质细胞相连。这类胶质细胞会释放一种生长因子，进而抑制促食欲神经元的活动，让人在数小时甚至一整天里都食量大减。

意料之中的研究对象，外加一项意外发现
臂旁核（PBN）位于脑桥内部，是大脑主要的温度感知中继站。该结构的相关研究已较为透彻：我们已知其谷氨酸能神经元会在感受到热量时产生神经冲动，神经纤维投射至下丘脑，并承担各类体温调节功能。这些都并非新发现。本次研究的突破在于明确了这些神经纤维的作用靶点。

贝内文托等人的研究证实，臂旁核中的谷氨酸能轴突（具体为表达囊泡谷氨酸转运体2的轴突），会与第三脑室壁上一类特化室管膜细胞——α型伸长细胞，直接形成类突触连接。伸长细胞的胞体接触脑脊液，长长的基底突起深入下丘脑实质内部，末端分布在血管与神经元周边。这类细胞负责在弓状核内外传递信号，也被不少研究者视作大脑代谢调控的关键门户。

研究人员采用跨突触病毒示踪技术（向侧脑室注射rAAV8-EF1a-mCherry-IRES-WGA-Cre）证实，臂旁核神经元与伸长细胞之间确实存在突触连接，并非仅从其周边经过。研究团队还运用光遗传学技术（在囊泡谷氨酸转运蛋白2阳性的臂旁核神经元中表达光敏感通道蛋白ChR2(H134R)，施加蓝光脉冲，并对伸长细胞开展膜片钳记录），检测到兴奋性突触后电流，其电流幅值约7皮安，潜伏期约135毫秒，信号失败率为77%。对于直接突触输入而言，该信号强度偏弱，但具备生理功能。

超过半数的伸长细胞，在其波形蛋白阳性突起周围0.5微米范围内，存在2至3个囊泡谷氨酸转运蛋白2阳性的神经末梢。α型伸长细胞的突触输入密度显著高于β型伸长细胞。此外，伸长细胞可表达α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体亚基（该结果经阿洛蒙实验室的豚鼠抗谷氨酸受体1（GluA1，胞外段）抗体（货号AGC-004-GP）与抗谷氨酸受体2（GluA2，胞外段）抗体（货号AGC-005）验证），且谷氨酸受体2在α型伸长细胞中呈优势表达（见图1）。这表明伸长细胞具备响应谷氨酸信号的分子基础。当与之形成突触连接的神经元产生动作电位时，伸长细胞内会出现钙信号波动；若使用NBQX阻断伸长细胞的α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体，这类钙信号波动便会随之消失。

Figure 1. Tanycyte responses to synaptic afferent modulation. a, GluA1 and GluA2 in tanycytes. Scale bars, 100 µm. b, Top left, biocytin-filled, vimentin+ tanycyte (T) with GluA2 expression (main image; scale bar, 5 µm), with an enlarged view showing GluA2 in a vimentin+ basal filament (arrowheads; scale bar, 800 nm). Frequency (middle) and amplitude (right) of sEPSCs recorded in α- and β-tanycytes (both n = 11 cells). Detailed statistics are presented in the Methods. c, Schema of ex vivo experiments. Top, configuration at test (t0). Bottom, action potentials (APs) in neurons evoked at t1. d, Left, Ca2+ transients in tanycytes (arrowheads) in response to an evoked AP of 30 pA per 100 ms (arrow) (Supplementary Video 1). Middle, relative fluorescence intensity for GCaMP5g (F/F0) in tanycytes upon AP induction in neurons (arrows). Right, time lag of GCaMP5g relative fluorescence after the last AP (trains of 8 APs; 305.2 ± 35.25 ms, n = 30 tanycytes, n = 6 experiments). Scale bars, 20 µm. e, Left, a biocytin-filled neuron in the arcuate nucleus (ARC) of a Rax-CreERT2::PC-G5-tdT mouse. Right, intersection between a biocytin+ neuronal process (cyan) and a tanycyte (tdTomato+, magenta) in the outlined region in the left image. Scale bars: 20 µm (left); 2 µm (right). f, Left, cartoon showing tanycytes (green) tested for optogenetically induced EPSCs by stimulating pontine parabrachial nucleus (PBN) efferents (ChR2–mCherry, red) with 50-ms pulses of 470-nm light. Middle, bright-field (BF) view of tanycytes along the third ventricle overlaid on an mCherry+ afferent (arrowheads; scale bar, 10 µm). Right, a putative intersection between a tanycyte and afferent (scale bar, 2 µm). g, Left, optically induced EPSCs (arrows) in tanycytes. The time lag (middle; 256.5 ± 34.66 ms) and amplitude (right; 6.759 ± 0.48 pA; n = 29 EPSCs from n = 7 tanycytes, n = 4 independent experiments) are shown. b, d, and g, In box plots, the center line is the median, box edges delineate the top and bottom quartiles, whiskers extend to minimum and maximum values and circles depict individual data points.Image taken from Beneveto et al. (2024). doi.org/10.1038/s41586-024-07232-3.

伸长细胞如何处理信号
有趣的部分由此展开。将雌雄小鼠置于40摄氏度环境中一小时后，两类小鼠的α型伸长细胞内cFOS蛋白表达均显著升高。本实验各组共计24只小鼠，且在弓状核的两个头尾方位重复验证了该实验数据。而4摄氏度的低温环境并未出现上述现象，这表明伸长细胞的激活具有热特异性。

研究人员分析了单细胞RNA测序数据，最终将血管内皮生长因子A确定为候选信号分子。伸长细胞中存在该分子，且以往研究已证实，血管内皮生长因子A与饥饿状态下弓状核内的毛细血管重塑存在关联。荧光原位杂交实验证实，40摄氏度的环境暴露会上调α型伸长细胞中的血管内皮生长因子A信使核糖核酸水平。此外，在温度完全不变的情况下，通过化学遗传手段激活臂旁核谷氨酸能神经元，也得到了相同结果。即便在热中性环境下，**臂旁核→伸长细胞→血管内皮生长因子A**这一信号通路也足以触发该反应。

就此而言，一个合理的假设是血管内皮生长因子A大量涌入脑脊液，从而实现大范围的体积信号传导。研究人员针对该假设开展了直接验证实验：他们对大鼠进行插管处理，将大鼠置于40摄氏度或25摄氏度环境中饲养一小时，随后从小脑延髓池抽取脑脊液，并采用酶联免疫吸附试验进行检测。结果显示，不同组别的脑脊液中血管内皮生长因子A含量并无显著差异，因此该假设并不成立。研究发现，血管内皮生长因子A实则由伸长细胞的基底突起局部释放，直接作用于弓状核内的神经元。

抑制饥饿相关神经元活性
此处所研究的弓状核神经元为**Flt1阳性**神经元，而FLT1是血管内皮生长因子A的主要受体。弓状核内的刺鼠相关蛋白阳性神经元与酪氨酸羟化酶阳性神经元均为促食欲神经元，二者均表达FLT1，且室管膜细胞的突起紧密贴合于这两类神经元的胞体。作为“饱腹神经元”的阿黑皮素原神经元，在本次检测中并未表达FLT1，这也体现出作用的选择性：血管内皮生长因子A会抑制弓状核内促进饥饿信号传导的通路，却不会影响调控饱腹信号的通路。

电生理实验进一步补充了相关实验数据。在离体脑片实验中，当灌流液温度从25摄氏度升至38摄氏度时，弓状核神经元的动作电位阈值从-33.66±0.70毫伏变为-29.21±1.98毫伏（*p*＜0.001）。阈值变化幅度约4.5毫伏，这一差值足以产生明显的生理效应。加入浓度为40微摩尔的血管内皮生长因子受体抑制剂阿昔替尼后，上述阈值变化现象完全消失。这说明神经元并非直接对温度产生弱应答，而是响应室管膜细胞受热刺激后释放的血管内皮生长因子A；一旦阻断该分子，对应的生理效应也会随之消失。

该神经环路具备充要性
这一部分研究中，作者开展了针对性实验，并实施了两组互为补充的干预操作：

首先，研究人员向第三脑室递送小干扰RNA，下调伸展细胞中的血管内皮生长因子A表达。结果显示，40摄氏度环境引发的24小时进食量下降现象得到显著缓解。但该效应并未完全消失：重复方差分析结果表明，血管内皮生长因子A敲低的RNA干扰组虽呈现相关变化趋势，却未达到统计学显著水平，不过相关抑制作用明显减弱。

研究人员还借助**Cre重组酶依赖型**表达的破伤风毒素轻链，完全阻断Rax阳性伸展细胞的囊泡胞吐作用。实验发现，高温依旧可以正常激活臂旁核神经元，绿色荧光蛋白对照组与破伤风毒素处理组的臂旁核神经元cFOS阳性细胞数量无统计学差异。但此时伸展细胞不再被激活（全程未检测到cFOS表达），且温度变化也无法再抑制动物进食（*p* < 0.01）。这说明，一旦伸展细胞的囊泡胞吐过程受阻，高温便无法再抑制食欲。

其次，研究人员开展反向验证实验：在热中性环境下，利用化学遗传学手段激活臂旁核中的谷氨酸能神经元，动物进食量明显减少。随后研究人员先阻断伸展细胞的囊泡胞吐，再再次通过化学遗传学激活臂旁核神经元，此时动物进食时长缩短的现象完全消失。由此可见，单独激活臂旁核神经元仅为必要条件，而非充分条件，该神经环路的完整运作离不开伸展细胞的参与。

这一研究结果的实际含义
本文介绍了一种离散多节点神经环路。下丘脑外的感觉中继核团——臂旁核（PBN），可与非神经元中介细胞——α-伸长细胞建立关联，进而调控机体产生持续性代谢应答。相关信号并不会滞留于脑脊液中，也不会大范围扩散，而是沿着伸长细胞的基底突起局部分泌，作用于弓状核（ARC）内特定神经元，且该信号仅对环路中的促食欲相关组分发挥作用。

从食欲生物学的实际研究角度来看，摄食环路中存在一类胶质细胞节点，该节点可通过化学方式进行调控，同时也能受温度影响。这一发现对于研究代谢类疾病、老年人群的体温调节机制，以及解释为何人们在炎热天气里通常没有胃口享用丰盛午餐，都具有重要参考价值。

需要注意的是，该研究基于小鼠模型开展，且实验中采用了可控的温度干预手段。实验中小鼠个体间皮肤温度存在1摄氏度的差异，同时部分实验的研究对象以雄性小鼠为主，这些都是该项研究存在的客观局限。该神经环路在人体内是否以完全相同的方式运作，目前尚无定论。事实上，热诱导厌食症中不依赖血管内皮生长因子A（VEGFA）的相关人体作用机制，至今仍未被探明。

但可以确定的是，这种神经环路结构在小鼠体内真实存在，其作用机制也已得到实验验证。原本被认为不会在该生理过程中发挥核心作用的细胞，最终被证实承担着多项关键功能。

References
M. Benevento, A. Alpár, A. Gundacker, L. Afjehi, K. Balueva, Z. Hevesi, J. Hanics, S. Rehman, D. D. Pollak, G. Lubec, P. Wulff, V. Prevot, T. L. Horvath, T. Harkany, A Brainstem–hypothalamus Neuronal Circuit Reduces Feeding Upon Heat Exposure. Nature 628, 826–834 (2024).