摘要
PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂、CAR-T细胞疗法是当前肿瘤免疫治疗的核心手段，但该类方案在实体瘤中普遍存在响应率低、治疗耐药等关键瓶颈。2026年3月发表于Cancer Cell的综述《Macrophages: Targets for next-generation cancer immunotherapy》系统围绕肿瘤微环境核心免疫细胞——肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-Associated Macrophages, TAMs）展开论述，完整阐释TAMs的起源谱系、亚群异质性、全身与局部调控机制、双向抗肿瘤/促肿瘤生物学功能，并梳理三大类靶向TAMs的临床转化策略，提出多维模型构建、分层临床开发等未来研究方向。综述证实，TAMs是决定T细胞靶向免疫治疗疗效的关键细胞，精准调控TAMs可有效克服现有免疫治疗耐药，为下一代实体瘤免疫治疗提供全新核心靶点体系。

一、研究背景
肿瘤免疫治疗革新了恶性肿瘤临床治疗格局，以PD-1/PD-L1抑制剂、CAR-T细胞疗法为代表的T细胞靶向免疫方案已在多种肿瘤中获批应用。但在实体瘤临床实践中，该类疗法存在显著局限性：整体客观响应率偏低，多数患者会在治疗后发生获得性耐药，极大限制了免疫治疗的临床获益。 肿瘤微环境（TME）的免疫抑制特征是介导免疫治疗耐药的核心因素，而肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是实体瘤微环境中占比最高的免疫细胞，兼具高度可塑性与细胞异质性，可双向调控肿瘤免疫应答。上述Cancer Cell综述以TAMs为核心靶点，从细胞起源、分化调控、功能表型、靶向干预及临床转化层面系统总结现有研究证据，为破解PD-1通路免疫治疗瓶颈提供理论依据与研发思路。

二、TAMs的起源谱系与细胞亚群异质性
（一）TAMs两大发育起源
TAMs主要分为两大独立发育谱系，二者生理功能与靶向治疗价值存在显著差异：
① 组织驻留巨噬细胞（RTMs）：肿瘤早期RTMs介导的慢性炎症可推动肿瘤发生进展，早期干预RTMs相关炎症具备肿瘤预防潜力；但RTMs参与机体正常组织稳态维持，若无精准靶向手段，广谱抑制会造成正常组织生理功能损伤，临床转化难度较高。
② 单核细胞来源巨噬细胞（mo-macs）：骨髓单核细胞迁移至肿瘤微环境后分化形成，是当前靶向治疗最具开发价值的TAMs群体。

（二）跨癌种特征性TAMs三大亚群
基于分子标志物与功能表型，综述归纳出实体瘤中广泛存在、预后价值明确的三类TAMs亚群：
① CXCL9⁺TAMs：由IFN-γ诱导活化，具备强抗原呈递与免疫激活能力，属于抗肿瘤型巨噬细胞，肿瘤内该亚群富集与免疫检查点阻断治疗良好预后直接相关。
② SPP1⁺TAMs：经典免疫抑制型TAMs，主要富集于肿瘤缺氧、坏死区域，通过多重途径抑制抗肿瘤免疫，其高浸润提示患者不良预后。
③ TREM2⁺ TAMs：绝大多数实体瘤中发挥强免疫抑制效应，与患者生存期缩短显著相关；该亚群存在组织特异性差异，在肝癌微环境中可介导正向抗肿瘤免疫应答。

TAMs的分子表型、功能状态随肿瘤类型、肿瘤分期、微环境氧供动态改变，高度异质性是靶向TAMs治疗需首要解决的基础问题。

TAM 多样性与实体瘤中常见的分子程序

三、肿瘤对TAMs的全身及局部调控机制
肿瘤细胞可通过分泌可溶性因子，同时在肿瘤局部微环境与全身造血器官双重调控巨噬细胞分化、迁移与功能极化，从源头持续诱导促瘤型TAMs生成：
① 骨髓调控通路：肿瘤分泌IL-1α/β、IL-6、IL-8、CCL2、CSF-1等可溶性因子作用于骨髓，一方面直接动员髓系免疫抑制祖细胞向肿瘤组织定向迁移；另一方面对髓系祖细胞实施表观遗传修饰，使其分化命运向促瘤巨噬细胞倾斜。
② 脾脏调控通路：脾脏作为髓系前体细胞扩增关键场所，被肿瘤信号劫持后大量增殖免疫抑制型髓系前体，持续向肿瘤微环境输送促瘤巨噬细胞前体。
③ 局部微环境调控：肿瘤局部细胞因子、缺氧、代谢压力共同诱导浸润单核细胞极化为免疫抑制型TAMs。 该全身-局部协同调控机制解释了实体瘤中促瘤TAMs持续累积的核心原因，也提示可通过阻断骨髓、脾脏髓系分化通路实现源头抑制TAMs生成。

肿瘤在局部和全身层面调控巨噬细胞

四、TAMs双向生物学功能及与PD-1通路治疗的关联
TAMs具备极强功能可塑性，同一细胞群体可同时存在促肿瘤、抗肿瘤双向功能，且直接决定PD-1/PD-L1抑制剂的临床疗效。                

（一）AMs促肿瘤生物学效应
① 增殖调控：分泌EGF、IL-6等细胞因子，直接刺激肿瘤细胞增殖；
② 血管重塑：释放VEGFA、SEMA4D，诱导肿瘤新生血管生成，促进肿瘤侵袭转移；
③ 基质重塑：高表达基质金属蛋白酶（MMPs），降解细胞外基质，为肿瘤侵袭提供条件；
④ 代谢免疫抑制：表达ARG1、IDO1，消耗肿瘤微环境内氨基酸等关键营养物质，抑制淋巴细胞活化；
⑤ 免疫检查点抑制：细胞膜高表达PD-L1，同时分泌TGF-β、IL-10等抑制性细胞因子，直接阻断CD8⁺T、NK细胞抗肿瘤功能。

（二）TAMs抗肿瘤生物学效应
① 直接肿瘤杀伤：释放TNF-α、NO、活性氧（ROS），诱导肿瘤细胞凋亡；
② 肿瘤清除：吞噬损伤、凋亡肿瘤细胞，清除微环境肿瘤负荷；
③ 适应性免疫激活：高效抗原呈递，分泌趋化因子与促炎细胞因子，招募并活化CD8⁺细胞毒性T细胞、NK细胞；
④ T细胞治疗补全效应：可识别并杀伤MHC分子缺陷型肿瘤细胞，在T细胞疗法失效时独立发挥抗肿瘤作用。

（三）TAMs介导PD-1通路治疗疗效调控
现有大量临床与基础证据证实，PD-1/PD-L1抑制剂等T细胞靶向疗法的抗肿瘤效果高度依赖TAMs功能状态：
① CXCL9⁺ IFN-γ活化型TAMs浸润水平与免疫检查点阻断治疗应答率呈显著正相关；
② 巨噬细胞表面PD-1分子被阻断后，巨噬细胞吞噬肿瘤细胞能力可显著恢复；
③ 仅单纯激活T细胞、不调控TAMs功能时，免疫治疗难以实现最优抗肿瘤效果，TAMs功能缺陷是PD-1抑制剂原发、继发耐药的重要诱因。

五、靶向TAMs的三大核心治疗策略
综述系统归纳当前巨噬细胞靶向免疫治疗三大技术范式，均已进入临床试验阶段，且可与PD-1抑制剂、CAR-T疗法形成协同抗肿瘤效应：

（一）促瘤TAMs特异性清除/聚集抑制
以TREM2、FOLR2（FRβ）等促瘤TAMs特异性表面标志物为靶点，利用特异性抗体、CAR-M/CAR-T等手段精准清除免疫抑制型TAMs。现有研究证实，清除FOLR2⁺、TREM2⁺抑制性TAMs可显著提升机体固有抗肿瘤免疫，与CAR-T、PD-1抑制剂联用具备显著协同增效作用。

（二）巨噬细胞治疗性效应化
通过药物或生物制剂快速激活巨噬细胞固有抗肿瘤功能，强化肿瘤吞噬、毒性因子释放、T细胞活化信号输出，快速逆转微环境免疫抑制状态，起效速度优于巨噬细胞重编程方案。

（三）TAMs重编程极化
从表观、转录层面重塑TAMs分化程序，将免疫抑制型促瘤TAMs稳定转化为CXCL9⁺抗肿瘤效应巨噬细胞，具备作用持久、长期重塑肿瘤微环境的优势，是下一代长效免疫联合治疗的核心研发方向。  

巨噬细胞靶向癌症治疗的演进范式

六、TAMs靶向治疗未来研发与临床转化方向
（一）基础模型构建
建立6D多维TAMs细胞模型，整合细胞起源、分子标志物、微环境代谢、氧分压、细胞互作、肿瘤分期多维度参数，精准解析不同亚群TAMs动态调控规律。

（二）药物理性设计
基于多维TAMs模型开展4D分层药物设计，针对不同TAMs亚群、不同肿瘤类型、不同治疗阶段匹配对应靶向分子药物、细胞治疗产品。

面向新一代巨噬细胞靶向治疗的多维设计

（三）临床开发策略
① 患者分层筛选：以TAMs特征分子标志物为生物标志物，筛选适合巨噬细胞靶向治疗的优势人群；
② 动态疗效监测：治疗全过程连续检测外周、肿瘤组织TAMs表型与丰度，实时评估免疫抑制微环境改善程度；
③ TAMs中心型临床试验：以巨噬细胞调控为核心终点设计联合免疫治疗临床方案，探索TAMs靶向药物与PD-1抑制剂、化疗、细胞治疗的最优联用方案。

七、总结
TAMs是实体瘤微环境中核心免疫调控细胞，具备双重促瘤/抗肿瘤功能与高度细胞异质性，其功能缺陷是PD-1/PD-L1抑制剂、CAR-T疗法实体瘤治疗耐药的关键机制。该研究系统阐明TAMs起源、全身-局部调控通路、功能表型及三类靶向干预策略，证实靶向调控TAMs可同步增强T细胞抗肿瘤功能、激活独立于T细胞的巨噬细胞杀伤通路，突破当前免疫治疗瓶颈。 随着TAMs多维细胞模型完善、精准靶向药物开发及分层临床体系落地，以巨噬细胞为核心靶点的免疫治疗有望成为下一代实体瘤肿瘤免疫治疗的核心支柱，为克服免疫检查点耐药、提升实体瘤整体治疗获益提供全新解决方案。

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