四类核心脂质及其技术转化在生物医药领域的应用
2026-07-10 来源:MCE (MedChemExpress) 点击次数:6Section.01
脂质的分类
历史上有过很多关于脂质分类的方法，但是根据结构和合成途径进行的分类最为准确。美国国立卫生研究院 2003 年所资助的“脂质代谢途径研究计划”项目 LIPID MAPS 提出将脂质大体分为以下八大类：
表 1 脂质分类
脂肪酸类
由长烃链 + 末端羧酸基团构成，烃链碳数 4–36，自然界以 16/18 碳脂肪酸最为常见。烃链长度、不饱和程度直接决定脂肪酸熔点、水溶性、疏水性等理化特性。脂肪酸作为机体能量代谢核心物质，是脂肪储能、甘油三酯转运的主要载体；人体通过脂肪酸 β- 氧化分解释放能量，维持生命活动。
图 1. 根据碳链长度、饱和度以及人体必需性，脂肪酸可分为多种类型。
甘油酯类 (glycerolipids)
由甘油与脂肪酸经酯键结合生成，分单、二、三酰甘油三类，三酰甘油是动植物细胞主要储能脂质，单、二酰甘油天然含量极低。
天然油脂主要成分为高级脂肪酸甘油酯，代表物质有甘油三油酸酯、甘油三软脂酸酯、甘油三硬脂酸酯。
甘油磷脂类 (glycerophospholipids)
甘油磷脂中，甘油分子两个羟基与脂肪酸成酯，第三个羟基磷酸酯化生成磷脂酸，磷酸基团可解离，因此属于极性脂质。
甘油磷脂是机体含量最多的一类磷脂，它除了构成生物膜外，还是胆汁和膜表面活性物质等的成分之一，并参与细胞膜对蛋白质的识别和信号传导。
图 3. 根据与磷酸相连取代基的不同，甘油磷脂可分为多种类型。
鞘脂类 (sphingolipids)
由一分子长链脂肪酸、一分子鞘氨醇或其衍生物及一分子极性头醇组成。鞘氨醇是鞘脂中许多长链氨基醇的母体化合物，在哺乳动物中较丰富。鞘脂的极性头基与鞘氨醇的羟基结合，而脂肪酸部分则与其氨基形成酰胺键。
固醇脂类(sterol lipids)
固醇脂类具有特征环戊烷多氢菲四环骨架，包含游离固醇、固醇酯、胆汁酸与类固醇激素。动物核心组分胆固醇可稳定细胞膜，亦是胆汁酸、类固醇激素、维生素 D 的合成前体；植物、微生物分别含谷甾醇、麦角固醇。这类脂质参与脂转运、内分泌调控等生理活动，也是 LNP 核酸递送体系的关键辅料。
孕烯醇酮脂类 (prenol lipids)
孕烯醇酮脂类由五碳异戊二烯单元缩合而成，是固醇合成关键前体，包含萜类、类胡萝卜素、辅酶 Q 10、维生素 E/K 等；主要参与抗氧化、蛋白异戊二烯化修饰、细胞能量代谢，广泛用于脂代谢、天然产物药理、脂质组学定量研究。
糖脂类 (saccharolipids)
糖脂是一类含有糖基配体的脂类化合物，属两亲性分子，广泛存在于生物体内。可参与细胞识别、跨膜信号传导，构成细胞膜骨架，决定细胞抗原特性，是维持生命活动的关键脂质。
聚酮类 (polyketides)
聚酮类脂质多为微生物合成的活性次级代谢产物，由聚酮合成酶催化碳链缩合形成。多数分子拥有抗菌、抗病毒、抗肿瘤功效，是天然活性脂质、新药先导化合物的重要研究对象。
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脂质的应用
生物医药领域是高端脂质应用与技术转化的核心领域。磷脂、可电离脂质构建的脂质体与脂质纳米颗粒，凭借优异的生物相容性和载药能力，成为 mRNA 疫苗、化疗药物及核酸药物的主流递送系统。它可保护易降解药物免受体内酶解，实现病灶靶向递送，在提升药效的同时降低毒副作用。改性脂质还可作为疫苗佐剂，增强免疫效果。抗体偶联脂质体、靶向修饰 LNP、示踪标记载体及药物-核酸共递送体系，已广泛应用于 siRNA 转运、mRNA 疫苗、体内 CAR-T 递送等前沿研究。
脂质纳米颗粒
脂质纳米颗粒 (LNP) 是 mRNA 疗法中应用最广泛的非病毒递送载体。天然 mRNA 存在体内稳定性差、易被核酸酶降解、难以穿透细胞膜、易诱发非特异性免疫等缺陷，临床应用受限。而 LNP 可包裹并保护 mRNA，助力其完成细胞内化与内体逃逸，显著提升 mRNA 的体内递送效率和生物利用度。新冠疫情期间，两款上市 mRNA 疫苗均采用 LNP 递送系统，充分验证了该载体的临床可行性，使其成为 mRNA 治疗技术落地的核心关键。
用于 mRNA 递送的常规 LNP 主要包含四类核心脂质组分，各司其职、协同决定载体的递送性能与安全性：可电离/阳离子脂质负责结合 mRNA 并促进内体逃逸；磷脂 (DSPC、DOPE) 提供膜融合能力；胆固醇强化 LNP 颗粒结构稳定性；PEG 化脂质可避免颗粒聚集，延长体内循环时间[1]。
图 8. LNP 制剂中所用的脂质[1]。
目前 mRNA-LNP 体系主要应用于传染病疫苗研发与肿瘤治疗，在流感、艾滋病、寨卡病毒感染等传染病，以及黑色素瘤、肝癌、乳腺癌等癌症的临床研究中均展现出良好应用潜力，通过载体在体内表达肿瘤抗原、抗体或抑癌基因，是当下主流研发方向[2]。
然而该载体体系仍存在明显技术短板：脂质与 PEG 成分易引发炎症、过敏反应，导致药效衰减，同时载体的靶向性与内体逃逸效率仍有提升空间。未来研究将聚焦脂质配方改良、mRNA 结构优化、载体表面功能化设计，平衡佐剂效应与毒副作用，推动 mRNA-LNP 疗法更安全、广泛地应用于临床。
可偶联脂质
可电离脂质、磷脂、胆固醇改造，已在一定程度上实现 LNP-mRNA 向肝脏、肺部、脾脏等器官的靶向递送。除脂质结构与配方外，LNP 表面修饰也是调控 mRNA 包封、靶向递送与治疗效果的核心手段。
『聚乙二醇化脂质：调控血清蛋白吸附与组织靶向』
PEG 表面修饰是优化 LNP 稳定性、组织穿透性与靶向性的经典策略，PEG 两亲性结构可衔接 LNP 疏水核心与体内亲水生理环境，精准调控 LNP 的体内清除速率、循环半衰期与储存稳定性。
同等修饰密度下，PEG 链越长，LNP 与血液血清组分的非特异性相互作用越弱，但会抑制 LNP 与内体膜的融合，阻碍药物释放。目前 LNP 制备常用 DMG-PEG2000、DSPE-PEG2000、14:0 PE-PEG2000 三类 PEG 化脂质，性能存在显著差异。
体内的蛋白冠现象是决定 LNP 递送命运的关键：LNP 进入机体后会吸附血清蛋白形成蛋白冠，屏蔽表面靶向配体、削弱特异性识别能力。其中 PEG 化修饰是调控蛋白冠组分的核心因素，而蛋白冠反过来主导 LNP 体内分布，如载脂蛋白 E 可引导 LNP 富集于肝脏，补体相关蛋白介导其靶向脾脏聚集。
因此，通过调控 PEG 脱落速率、构建 pH 响应型 PEG、解析蛋白冠形成规律，可依托 PEG 化脂质多维度优化 LNP-mRNA 递送体系，实现精准高效给药。
『抗体修饰：配体-受体介导的组织靶向』
抗体修饰是 LNP 肝外靶向递送的核心主动靶向策略，可突破 LNP 天然肝脏趋向性，解决全身给药后非靶蓄积、递送效率低的问题。其核心原理为：将特异性抗体作为靶向配体共价偶联于 LNP 表面，通过抗体与靶细胞膜表面受体的高亲和力特异性结合，启动受体介导的内吞作用，实现 mRNA 药物在特定组织细胞的精准递送与释放。
研究表明，CD117 抗体修饰的 LNP 可特异性识别骨髓造血干/祖细胞表面 CD117 受体，高效实现骨髓靶向递送，大幅提升骨骼组织的 RNA 药物递送效率，为肝外器官精准给药提供了可靠方案[3]。
图 11. 偶联抗 CD117 抗体的脂质纳米颗粒可实现骨骼主动靶向[3]。
相较于蛋白冠介导的被动靶向，抗体介导的主动靶向可控性、组织特异性更优，无需重塑脂质配方即可赋予 LNP 靶向能力，受颗粒理化性质与血清蛋白干扰小，可根据靶细胞表面受体匹配对应抗体，适配多类肝外器官递送场景。
该策略仍存在优化空间：抗体偶联易改变 LNP 表面性质，需精准把控修饰比例，避免颗粒聚集与非特异性清除；全长抗体的 Fc 片段易增强机体调理作用、缩短载体体内循环时间。未来可通过抗体片段、纳米抗体等优化结构，提升递送效果，推动该技术的临床转化。
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小结
脂质是生物医药领域不可或缺的核心功能材料，具备不可替代的应用价值。依托脂质化学、分子生物学的深入研究，结合靶向修饰、规模化制备与长效储存等技术的持续优化，各类脂质产品将在靶向能力、作用时长与用药安全性上实现全面提升，充分满足临床长期反复给药的需求。现阶段，脂质的应用早已突破单一领域，广泛涉足肿瘤免疫治疗、蛋白替代疗法、基因调控疗法等前沿方向，有望为众多缺乏有效治疗方案的慢性病、罕见病患者开辟全新的治疗途径。
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参考文献
[1] Huang X, et al. Unlocking the Therapeutic Applicability of LNP-mRNA: Chemistry, Formulation, and Clinical Strategies. Research (Wash D C). 2024 Jun 18;7:0370.
[2] Kiaie SH, et al. Recent advances in mRNA-LNP therapeutics: immunological and pharmacological aspects. J Nanobiotechnology. 2022 Jun 14;20(1):276.
[3] Song D, et al. Tuning Lipid Nanoparticles for RNA Delivery to Extrahepatic Organs. Adv Mater. 2024 Nov;36(44):e2401445.
