文章信息 

题目：Spatial transcriptomics and multi-omics approach to decipher age-related tissue microenvironments and therapeutics in neurodegeneration and aging
期刊：Ageing Research Reviews
IF：12.4
DOI：10.1016/j.arr.2026.103189

近日，发表于Ageing Research Reviews的综述文章系统地总结了空间多组学技术在衰老相关神经退行性疾病中的研究进展。文章指出，阿尔茨海默病、帕金森病等疾病的发生发展，不仅涉及蛋白异常聚集、神经炎症和代谢障碍，也与特定脑区和局部微环境密切相关。空间多组学能够在组织原位整合基因表达、蛋白变化、代谢状态和细胞互作信息，为疾病机制解析、空间标志物发现、患者分层和精准治疗靶点筛选提供新的临床转化路径。

01 衰老大脑研究，需要一张空间地图

阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病，通常伴随蛋白异常聚集、神经炎症、线粒体功能障碍、突触损伤和血脑屏障破坏等改变。但这些变化并不是在整个大脑中均匀发生，而是与特定脑区、特定细胞类型和特定病理结构密切相关。因此，理解衰老大脑不能只回答哪些基因或蛋白发生了变化，还要进一步回答这些变化发生在哪类细胞中、位于哪个组织区域，以及处在怎样的细胞互作网络里。空间组学的价值，正是把分子信息重新放回组织原位，让研究者看见疾病真正发生的位置。

空间组学揭示阿尔茨海默病的多层次病理网络

02 空间多组学平台助力解析衰老大脑微环境

空间转录组、蛋白组与代谢组共同绘制疾病图谱

1) 空间转录组，看见局部病理微环境 

空间转录组是衰老大脑空间研究的重要起点。它能够在保留组织结构的同时检测基因表达，使研究者在原位观察不同细胞状态与病理结构之间的关系。在阿尔茨海默病中，淀粉样斑块周围的小胶质细胞并不是简单的整体激活，而是可能形成局部化的疾病相关状态。综述中提到，疾病相关小胶质细胞的转录特征可在空间上局限于淀粉样斑块附近，距离病灶较远的细胞则可能呈现不同状态。这说明神经炎症并不一定是弥散、均一的，而可能是围绕特定病理结构形成的局部免疫生态位。

类似地，tau病理传播、帕金森病中α-突触核蛋白相关压力梯度、血脑屏障功能异常等过程，也都需要结合空间位置才能更准确理解。空间转录组让研究者不仅能看到疾病相关细胞状态，还能判断这些状态是否出现在关键病理区域。

2) 空间转录组，看见局部病理微环境 

如果说空间转录组负责发现异常区域和候选细胞状态，那么空间蛋白组则进一步回答这些转录层面的变化，是否真正转化为蛋白表达和功能改变。神经退行性疾病中的许多核心病理过程本身就发生在蛋白层面，例如 Aβ沉积、tau磷酸化、α-突触核蛋白聚集、补体激活、胶质细胞反应和突触相关蛋白改变。仅凭RNA表达并不足以完整解释疾病机制，结合蛋白水平的空间验证，才能更准确判断关键通路是否在特定病理微环境中被激活。

空间蛋白组可以在组织原位检测多个蛋白标志物，帮助研究者确认斑块周围、血管周围、炎症区域或神经元损伤区域中的蛋白表达模式，从而形成从RNA发现到蛋白验证的机制闭环。

3) 空间代谢组，补上功能状态信息 

衰老和神经退行性疾病并不只是基因和蛋白异常的问题，代谢改变同样是关键环节。神经元高度依赖能量供应，线粒体功能障碍、氧化应激、脂质代谢异常和局部能量不足，都可能参与突触退化和神经元死亡。空间代谢组可以将代谢物分布与组织结构相结合，观察不同脑区和不同病理区域中的代谢状态。例如，在阿尔茨海默病中，神经元和星形胶质细胞之间的代谢支持关系一旦被破坏，特定神经环路可能出现局部能量供应不足，进一步推动突触功能下降。

因此，空间代谢组为衰老大脑研究补充了功能层面的信息。与空间转录组、空间蛋白组联合后，研究者可以从分子表达—蛋白功能—代谢状态多个层面理解疾病微环境。

03 从空间标志物走向临床精准干预

空间多组学为标志物发现和治疗靶点筛选提供了更精细的研究路径。它能够将分子表达、细胞类型和组织结构结合起来，帮助研究者在组织原位识别具有空间特征的疾病标志物。这类标志物不仅关注分子表达水平的变化，也强调其所在的细胞类型、脑区位置以及与斑块、血管、损伤神经元或炎症微环境之间的空间关系。

在治疗靶点筛选方面，空间多组学能够帮助研究者定位真正参与病理进程的细胞群和信号通路。神经退行性疾病中的许多分子通路具有细胞类型和疾病阶段依赖性，其作用需要结合具体空间生态位进行判断。基于空间多组学获得的病理微环境信息，未来的干预策略有望从全局性调控进一步走向特定细胞、特定区域和特定疾病阶段的精准干预。

 总结 

空间多组学正在改变衰老大脑研究的逻辑。它让研究者不再把大脑看作一个被整体平均的组织，也不再只把疾病理解为单一基因、单一蛋白或单一细胞类型的问题。衰老和神经退行性疾病更像是一张动态变化的空间网络：病理蛋白沉积、胶质细胞反应、神经元易损性、血管功能异常和代谢压力，在特定组织位置中相互交织，共同推动疾病发生和进展。

相信未来，空间多组学将进一步帮助科研人员在组织原位理解衰老相关疾病的进展过程，为机制解析、标志物发现和临床精准干预提供更加清晰的研究路径。