调控疼痛与情绪、食欲的分子开关CB1受体的介绍与相关药物研发
2026-07-14 来源:本站 点击次数:20大麻素受体1（Cannabinoid Receptor 1，CNAR1，也称CB1）是内源性大麻素系统中的关键GPCR，分布于中枢神经系统的突触前神经元及外周组织（如肝脏、脂肪和肠道），通过抑制GABA、多巴胺等神经递质释放，调节记忆、食欲、疼痛和情绪。该受体是内源性、植物性及合成大麻素的共同靶点，亦是开发肥胖、恶心及神经性疼痛治疗药物的热门药理学靶点。
一、CB1受体结构
CB1属于A类G蛋白偶联受体（GPCR），由472个氨基酸组成，具有七次跨膜α螺旋结构（TM1–TM7），结构见下图所示：
一、CB1受体结构
CB1属于A类G蛋白偶联受体（GPCR），由472个氨基酸组成，具有七次跨膜α螺旋结构（TM1–TM7），结构见下图所示：
胞外N端：形成V形环状结构，嵌入配体结合口袋，作为物理屏障限制配体进入。
胞外环（ECL1–3）与胞内环（ICL1–3）：分别参与配体识别和胞内信号转导，其中ECL2含有一对关键二硫键（C257–C264），对维持受体构象及功能活性至关重要。
胞内H8螺旋：位于受体胞内侧，直接参与G蛋白的偶联与活化。
二、CB1受体信号通路
CB1受体信号通路包括G蛋白依赖（Gαi/o、Gαs、Gαq）与非依赖（β-arrestin介导）途径，具体如下图所示：
胞外环（ECL1–3）与胞内环（ICL1–3）：分别参与配体识别和胞内信号转导，其中ECL2含有一对关键二硫键（C257–C264），对维持受体构象及功能活性至关重要。
胞内H8螺旋：位于受体胞内侧，直接参与G蛋白的偶联与活化。
二、CB1受体信号通路
CB1受体信号通路包括G蛋白依赖（Gαi/o、Gαs、Gαq）与非依赖（β-arrestin介导）途径，具体如下图所示：
经典通路：主要偶联Gαi/o，抑制AC、降低cAMP；调控钙通道与GIRK钾通道，影响递质释放；激活MAPK（ERK1/2、JNK、p38）和PI3K/AKT，调节细胞存活与基因表达。
非经典通路：特定细胞中如神经元、星形胶质细胞，偶联Gαs（↑cAMP）或Gαq/11（激活PLC、↑Ca²⁺）；GRK磷酸化后招募β-arrestin1/2，介导脱敏、内吞及信号复合物组装。
偏向性信号通路：配体可选择性激活G蛋白或β-arrestin通路；其偏向性由TM6外移及双拨动开关残基的重排决定。
三、CB1受体功能与关联疾病
CB1在中枢和外周作用相反（见下图）：中枢调节食欲情绪，外周过度激活加剧肥胖、糖尿病和脂肪肝等代谢紊乱。
中枢神经系统：调控食欲、情绪与神经保护
CB1受体在中枢的激活可促进食欲、缓解焦虑和抑郁，并参与疼痛调节。在多发性硬化、癫痫、卒中、阿尔茨海默病和亨廷顿病中可能发挥保护作用，但在帕金森病和脑外伤中效应尚不明确，甚至可能出现有害结果。
外周脂肪组织：驱动代谢紊乱
在脂肪组织中，CB1激活会促进脂肪生成、升高甘油三酯、降低脂联素，并加剧胰岛素和瘦素抵抗，损害葡萄糖耐量，直接推动肥胖、糖尿病和代谢综合征的发生。
肝脏：促进脂肪堆积
肝脏CB1激活可刺激脂质从头合成，加重胰岛素抵抗，促进肝脂肪变性，这是代谢综合征在肝脏的重要表现。
心血管系统：双向效应
心血管方面，CB1激活可降低心率、血压和心肌收缩力，扩张冠状动脉；但过度激活则可能诱发心肌损伤和心力衰竭，呈现明显双重效应。
四、相关药物研发
CB1是慢性疼痛等疾病的非阿片类重要靶点，但传统药物因中枢副作用和耐受性而临床受限。当前策略聚焦于Gi偏向性激动、外周限制和变构调节，以平衡疗效与安全性，但仍面临种属差异和临床转化等挑战。
具体药物及其作用见下表：
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参考文献
- Tian L, Qiang T, Liu S, Zhang B, Zhang Y, Zhang B, Hu J, Zhang J, Lu Q, Ke C, Xia J, Liang C. Cannabinoid receptor 1 ligands: Biased signaling mechanisms driving functionally selective drug discovery. Pharmacol Ther. 2025 Mar;267:108795. doi: 10.1016/j.pharmthera.2025.108795. Epub 2025 Jan 17. PMID: 39828030.
- Jourdan, Tony. Impact du système endocannabinoïdien sur la physiologie de l'obésité: effets de l'antagonisme des récepteurs CB1 sur le métabolisme glucido-lipidique de la souris obèse. Diss. Dijon, 2010.
- Hanafy DM, Budiono BP, Santhakumar AB, Leaver DJ. Advances in the Quest for Safe and Effective Drugs That Target the Cannabinoid Receptor Type 1 (CB1). ACS Med Chem Lett. 2025 Oct 23;16(11):2120-2129. doi: 10.1021/acsmedchemlett.5c00402. PMID: 41257001; PMCID: PMC12621057.
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