白细胞免疫球蛋白样受体B4（LILRB4）是LILR家族的重要成员，在生理状态下通过表达于T细胞、浆细胞等多种免疫细胞，参与调控免疫应答。在病理条件下，LILRB4通过调控多种信号通路，影响肿瘤、白血病等疾病的进展，促进肿瘤细胞的免疫逃逸与组织浸润。其表达异常与川崎病、系统性红斑狼疮（SLE）、败血症等多种免疫相关疾病密切相关，近期研究还发现其在精神疾病中可能发挥调节作用。由于LILRB4在免疫调控和多病种中的关键角色，已成为极具潜力的广谱治疗靶点，备受疾病干预策略研究关注。
 
LILRB4的结构与配体LILRB4属于白细胞免疫球蛋白样受体（LILR）家族，定位于染色体19q13.4基因簇。该家族分为激活型（LILRA1-6）和抑制型（LILRB1-5）。LILRB4为抑制型受体，胞内区含较长尾部及免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIMs），可招募磷酸酶并传递抑制性信号，参与调控免疫应答。
 

LILRB4是一种I型跨膜蛋白，结构上由胞外域、跨膜域和胞内域三部分组成。其胞外域包含两个免疫球蛋白样结构域（D1和D2），形成独特的双Ig折叠结构，赋予其识别并结合多种配体的能力。跨膜区含有带正电荷的氨基酸残基，可与FcεRIγ等激活型衔接蛋白相互作用。胞内域具有三个免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIMs），分别位于Y389、Y412和Y442位点，能够招募SHP-1和SHP-2等酪氨酸磷酸酶，从而介导下游抑制性信号传导，负向调控免疫细胞活性。

LILRB4的表达

LILRB4是一种I型跨膜蛋白，结构上由胞外域、跨膜域和胞内域三部分组成。其胞外域包含两个免疫球蛋白样结构域（D1和D2），形成独特的双Ig折叠结构，赋予其识别并结合多种配体的能力。跨膜区含有带正电荷的氨基酸残基，可与FcεRIγ等激活型衔接蛋白相互作用。胞内域具有三个免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIMs），分别位于Y389、Y412和Y442位点，能够招募SHP-1和SHP-2等酪氨酸磷酸酶，从而介导下游抑制性信号传导，负向调控免疫细胞活性。

LILRB4的配体及功能

LILRB4可与多种配体结合发挥功能。可溶性配体包括载脂蛋白E（ApoE）和纤连蛋白（FN），二者促进肿瘤浸润、免疫逃逸并抑制NK细胞活性。膜结合配体包括活化白细胞黏附分子（ALCAM/CD166），可抑制肿瘤生长；以及半乳糖凝集素-8（Galectin-8），通过激活STAT3、抑制NF-κB通路，促进M-MDSC扩增，构建免疫抑制微环境，助长肿瘤进展。这些相互作用凸显LILRB4在免疫调节与肿瘤发展中的关键地位。

LILRB4的免疫调节机制

LILRB4通过多种机制抑制免疫细胞活化，促进免疫耐受。在T细胞中，LILRB4与PD-1、LAG-3等共表达，诱导T细胞耗竭，并促进调节性T细胞（Treg）分化，抑制效应T细胞应答；其可溶性形式可导致CD4+ T细胞无反应性，减少IL-1α、IL-6等促炎因子释放。在NK细胞中，LILRB4与纤连蛋白结合后抑制Syk信号通路，削弱其对肿瘤细胞的杀伤能力。在髓系细胞中，LILRB4通过招募SHP-1抑制巨噬细胞活化，降低TNF-α释放和吞噬功能；与Galectin-8结合后激活STAT3、抑制NF-κB，促进M-MDSC向免疫抑制表型极化，分泌ARG1和IL-10，进一步抑制T细胞功能，共同构建免疫抑制微环境。

LILRB4通过调控免疫耐受微环境促进免疫抑制。其在树突状细胞上高表达，诱导耐受性表型，减少CD80/CD86表达并促进Treg分化。作为抗原捕获受体，参与APCs信号整合，调节适应性免疫应答。与纤连蛋白结合形成“基质检查点”，抑制髓系细胞活化，并通过调控MDSC外泌体miRNA（如抑制miR-1家族）促进肿瘤侵袭，维持肿瘤微环境的免疫耐受状态。

LILRB4在多种疾病中的功能与治疗

LILRB4在多种疾病中发挥关键免疫调节作用。在肿瘤中，其通过诱导T细胞耗竭、促进Treg和MDSC扩增、抑制NK细胞活性，构建免疫抑制微环境，促进肿瘤免疫逃逸，常见于AML、NSCLC等。在自身免疫病如SLE和移植排斥中，LILRB4通过诱导耐受性树突状细胞、抑制T细胞活化，发挥保护性免疫抑制作用。此外，其在败血症、川崎病中亦有异常表达。因此，LILRB4成为极具潜力的治疗靶点：在肿瘤治疗中，阻断LILRB4可增强免疫应答；而在自身免疫或炎症性疾病中，激活其通路可能有助于控制过度免疫反应，相关抗体及小分子药物正在研发中，前景广阔。

LILRB4的靶向药物开发

靶向LILRB4的治疗策略在多种疾病中展现出广阔前景。单克隆抗体（如h128-3、IO-202）可阻断LILRB4与其配体（ApoE、FN）结合，逆转免疫抑制，已在AML中进入临床研究。CAR-T和STAR-T细胞疗法实现对LILRB4+肿瘤细胞的精准杀伤，增强抗肿瘤免疫。抗体-药物偶联物（ADC）可靶向递送细胞毒药物，高效清除白血病细胞。LILRB4-Fc融合蛋白则用于诱导免疫耐受，治疗GVHD和SLE。此外，FTO或PRMT5抑制剂可通过表观遗传调控下调LILRB4表达，增强免疫治疗敏感性。联合PD-1抑制剂、化疗或细胞疗法可协同增效，重塑免疫微环境，为AML等疾病提供多层次治疗策略。

总结

研究表明，LILRB4作为关键免疫抑制受体在多种疾病中异常表达，尤其在急性髓系白血病（AML）中高表达，促进肿瘤浸润并抑制T细胞功能。靶向LILRB4的治疗策略，如阻断性抗体、抗体-药物偶联物（ADC）和CAR-T细胞疗法，已在临床开发中展现出潜力。随着研究深入，LILRB4在肿瘤免疫治疗及自身免疫病干预中的应用前景日益广阔。菲恩生物聚焦LILRB4靶点研究，依托先进的细胞与蛋白技术平台，提供经功能验证的高质量蛋白试剂。产品广泛应用于肿瘤免疫、自身免疫病等领域的机制探索与药物研发，致力于为科研机构及生物医药企业提供可靠工具，加速LILRB4靶向创新疗法的转化与临床应用。

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