PCSK9主要生物学功能、分子结构与结构特征和在疾病中的病理作用
2026-08-05 来源:本站 点击次数:64PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9型，Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9），是一种主要由肝细胞合成并分泌的丝氨酸蛋白酶，于2003年首次被发现，曾命名为神经凋亡调控转化酶1（NARC-1），属于前蛋白转化酶（PC）家族第九位成员。PCSK9具备独特的自我激活特性，通过对前体结构域的自催化切割，成熟分泌后以前区域非共价结合的“伴侣蛋白”形式存在，无酶活性，但可通过结合靶受体引导其降解。
01 PCSK9 表达与分泌PCSK9主要由肝脏（肝细胞）合成并分泌至血液，其次在小肠、胰腺、肾脏、肺和中枢神经系统也有表达。生理状态下，血管平滑肌细胞可检测到PCSK9表达；内皮细胞、单核细胞和巨噬细胞中基本不表达，但在脂多糖（LPS）、氧化型低密度脂蛋白、白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎症刺激条件下，可被诱导表达PCSK9。
02 PCSK9 主要生物学功能
- 调节血液中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平：PCSK9与肝细胞表面的低密度脂蛋白受体（LDLR）特异性结合，引导LDLR内吞并转运至细胞内的溶酶体发生降解，减少肝细胞膜表面LDLR的数量，降低肝脏对血液中低密度脂蛋白的清除能力，最终导致血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高。
- 免疫调节作用：PCSK9是T细胞活化与增殖的关键潜在调控因子，可调控多种T细胞亚群的增殖、分化及凋亡过程，包括CD4⁺/CD8⁺T细胞、细胞毒性T淋巴细胞（CTL）、辅助性T细胞（Th）及调节性T细胞（Treg）。
- 调节血管功能：PCSK9可损伤血管内皮细胞的保护功能，抑制血管舒张因子合成与释放，同时促进氧化应激反应及血管炎症因子分泌，进而调控血管细胞迁移、增殖、凋亡、分化等衰老相关生物学行为，影响血管稳态。
03 PCSK9的分子结构与结构特征
人类PCSK9基因位于1p32染色体，包含12个外显子和11个内含子。成熟PCSK9蛋白由692个氨基酸构成，分子量为74 kDa，整体结构由信号肽（SP 1-30aa）、前区域（Pro 31-152aa）、催化结构域以及富含半胱氨酸和组氨酸的C端结构域（CHRD）四部分组成；其中C端结构域可进一步分为M1、M2、M3三个功能模块。前区域的断裂是PCSK9蛋白正确折叠和成熟的必要条件，成熟分泌的PCSK9仍与前区域结合，该区域是GOF和LOF突变的发生位点；催化结构域是小分子药物、单克隆抗体的核心结合靶点，可通过靶向结合该结构域调控LDLR降解过程；CHRD结构域的遗传变异多集中于M1、M3模块，铰链区与M2模块遗传变异较少，但结构柔韧性更高。
04 PCSK9在疾病中的病理作用
- 心血管相关疾病：PCSK9功能获得性突变可致家族性高胆固醇血症（FH），表现为血清LDL-C升高，胆固醇沉积于组织，引发黄色瘤、加速动脉粥样硬化并增加早发冠心病风险；功能缺失性突变则降低LDL-C及冠心病风险。因此，抑制PCSK9已成为降胆固醇及治疗高胆固醇血症、心血管疾病的重要策略。此外，自身免疫性肝病、COVID-19重症及脓毒症患者血浆PCSK9水平亦显著升高。
肿瘤：PCSK9上调已在多种类型的实体恶性肿瘤中得到确认，其异常表达常见于肝癌、胰腺癌、乳腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌等多种肿瘤，并与患者的不良预后显著相关，被认为是这些癌症的潜在预后生物标志物及治疗靶点。
- 心血管疾病风险标志物：
血浆PCSK9与LDL-C正相关，可预测心血管事件；
- 自身免疫性肝病标志物：
血清PCSK9可鉴别PBC/PSC患者与健康对照；
- 肝细胞癌标志物与治疗靶点：
PCSK9高表达与CD8+ T细胞浸润减少和生存期缩短相关。
06 总结PCSK9是一种由肝细胞合成并分泌的丝氨酸蛋白酶，通过降解低密度脂蛋白受体（LDLR）升高血浆LDL-C水平，兼具免疫调节和血管功能调节作用，目前已成为心血管疾病、肝病及肿瘤的重要生物标志物和治疗靶点。针对PCSK9的功能及其在疾病中的关键作用，菲恩生物公司开发了一系列ELISA产品，专门用于检测人、小鼠及猴样本中PCSK9蛋白含量。这些试剂盒经KO/KD样本严格验证，确保检测的特异性和准确性，适用于基础研究、药物筛选及临床前评价，助您精准解析PCSK9的病理生理角色。
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| 产品名称 | Human PCSK9 (Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) ELISA Kit | |
| 货号 | EH0251 | |
| 检测方法 | 双抗体夹心法 | |
| 检测范围 | 0.625-40ng/ml | |
| 检测样本类型 | 血清，血浆，细胞培养上清液，细胞裂解液或组织裂解液，其它生物液体样品 | |
| 常规样本验证 | Healthy serum (n=21) | 100-460ng/ml |
| Healthy plasma (EDTA, Citrate , heparin) (n=18) | 120-552ng/ml | |
| KD样本验证（使用PCSK9基因敲低（KD）的HEPG2细胞） | Wild-type HepG2 cells supernatant | 2.7ng/ml |
| Wild-type HepG2 cells lysate | 13.2ng/mg | |
| HepG2 (KD) cells supernatant | 0.77ng/ml | |
| HepG2 (KD) cells lysate | 1.6ng/mg | |
| 产品名称 | Mouse PCSK9 (Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) ELISA Kit | |
| 货号 | EM2272 | |
| 检测方法 | 双抗体夹心法 | |
| 检测范围 | 0.156-10ng/ml | |
| 检测样本类型 | 血清，血浆，细胞培养上清液，细胞裂解液或组织裂解液，其它生物液体样品 | |
| 常规样本验证 | Healthy serum (n=17) | 62-545ng/ml |
| Healthy plasma (EDTA, Citrate , heparin) (n=17) | 60-480ng/ml | |
| KO样本验证（使用PCSK9基因敲除的小鼠） | PCSK9 knockout mouse serum | ND（未检出） |
| PCSK9 knockout mouse plasma (EDTA) | ND（未检出） | |
| 产品名称 | Monkey PCSK9 (Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) ELISA Kit | |
| 货号 | EMK0248 | |
| 检测方法 | 双抗体夹心法 | |
| 检测范围 | 0.625-40ng/ml | |
| 检测样本类型 | 血清，血浆，细胞培养上清液，细胞裂解液或组织裂解液，其它生物液体样品 | |
| 常规样本验证 | Healthy rhesus monkey serum (n=7) | 170-540ng/ml |
| Healthy rhesus monkey plasma (EDTA, Citrate , heparin) (n=5) | 186-569ng/ml | |
| Healthy cynomolgus monkey serum (n=6) | 142-682ng/ml | |
| Healthy cynomolgus monkey plasma (EDTA, Citrate , heparin) (n=4) | 158-724ng/ml | |
| 转基因模型验证（使用表达恒河猴PCSK9基因的转基因小鼠） | Wild-type mouse serum/plasma (EDTA) | ND（未检出） |
| Transgenic mouse serum (rhesus PCSK9) | 432ng/ml | |
参考文献：
【1】Wang Y, Fang X, Liu J, et al. PCSK9 in T-cell function and the immune response. Biomarker Research. 2024;12:163. doi:10.1186/s40364-024-00712-8.
【2】Bao X, Liang Y, Chang H, et al. Targeting proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9): from bench to bedside. Signal Transduct Target Ther. 2024;9(1):13. doi:10.1038/s41392-023-01690-3.
【3】Schulz R, Schlüter KD, Laufs U. Molecular and cellular function of the proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9). Basic Res Cardiol. 2015;110(2):4. doi:10.1007/s00395-015-0463-z.
【4】Ajoolabady A, Pratico D, Mazidi M, et al. PCSK9 in metabolism and diseases. Metabolism. 2025;163:156064. doi:10.1016/j.metabol.2024.156064.