研究背景
COVID-19急性期过后，约25%~66%的康复者会持续经历“脑雾”（brain fog）——注意力下降、思维迟缓、记忆力减退，足以影响工作和日常生活。这一现象被称作神经心理性长新冠（neuropsychological long COVID）。慢性炎症反应被认为是潜在机制之一，但一直缺少客观的脑损伤证据。

此前研究结果相互矛盾：有报道发现海马体萎缩和额顶叶活动下降，也有研究压根没检测到脑血流变化。问题在于，“脑雾”高度依赖患者自己说，缺少可量化的生物标志物来做客观判断。本研究把脑血流SPECT成像和Simoa™血浆生物标志物放到一起，试着给长新冠的脑损伤找一个客观说法。

实验方法
研究纳入2023年3月至2024年2月期间，日本东北大学医院长新冠门诊中“脑雾”筛查问卷评分>5分的患者33例（女性16例，平均年龄38.5岁）。所有受试者同时完成：① 多维度神经心理测试（MoCA-J、FAB、DSC、TMT-A/B、DST-F/B、STAI焦虑量表、SDS抑郁量表）；② 3.0T头颅MRI及白质高信号（WML）体积定量；③ IMP-SPECT脑血流灌注显像，通过SEE立体定向提取估算法评估各脑区rCBF Z值。

血浆生物标志物检测使用Simoa™ Neurology 4-Plex E试剂盒（Quanterix, Billerica, MA），在HDx平台上完成Aβ42/40比值、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和神经丝轻链（NfL）的定量分析。采用加权最小二乘多元回归，校正年龄和性别。

实验结果
患者最常报告的症状是脑疲劳（92%）和思维困难（92%），其次为注意力不集中（88%）和健忘（88%）。但客观认知评估显示，仅约30%的患者MoCA-J评分≤25分（提示认知受损）——主观报告和客观测试之间，差距相当大。WML体积与所有认知及心理测试均无关联。

图1. “脑雾”筛查问卷各症状分布。脑疲劳和思维困难最常见（各92%），其次为注意力不集中和健忘（各88%）

SPECT脑血流分析显示，特定脑区与症状之间存在明确对应关系：MoCA-J评分与左侧枕叶rCBF下降及右侧枕叶rCBF升高相关(S-β=0.7482, p=0.0031；S-β=−0.6085, p=0.0154)。焦虑（STAI-t）和抑郁（SDS）评分均与右侧顶叶rCBF下降相关（p=0.0385；p=0.0081）。这种左右枕叶活动失衡，指向一个可能性——视觉注意力网络的功能障碍，可能是“脑雾”的核心神经基础。

图2. 认知测试评分分布。（A）MoCA-J评分分布，约30%患者≤25分；（B）FAB评分分布，所有患者均在正常范围

血浆生物标志物方面，三组指标的均值与既往认知正常人群的报告值接近（Aβ42/40: 0.066 vs 0.068; GFAP: 64.94 vs 102.0 pg/mL; NfL: 9.95 vs 12.4 pg/mL），说明这个队列整体上没有AD样病理改变。具体发现如下：

• NfL（神经丝轻链）：MoCA-J和DSC评分与血浆NfL水平呈正相关(S-β=0.8653, p=0.0106；S-β=0.7460, p=0.0338），意思是认知功能越好，NfL反而越高。这个看似矛盾的结果，可能与枕叶左右半球rCBF失衡对外周轴突的继发影响有关，也说明长新冠的轴突损伤模式跟经典神经退行性疾病不一样，需要在更大样本中验证。
• GFAP（胶质纤维酸性蛋白）：TMT-B完成时间与血浆GFAP水平呈正相关（S-β=0.7594, p<0.0001）。GFAP是星形胶质细胞活化的标志物，它的升高意味着中枢神经系统受到了非特异性损伤，可能通过影响视觉注意力和信息处理速度，参与到“脑雾”的病理过程中。这个队列有30.3%的人合并呼吸系统疾病，缺氧造成的脑损伤可能是GFAP升高的上游原因。
• Aβ42/40比值：与所有认知及心理测试均无关联，再次确认这批年轻长新冠患者的认知损害跟阿尔茨海默病病理没有关系。

结论
这项研究第一次把SPECT脑血流成像和Simoa™血浆生物标志物放在一起，为神经心理性长新冠的客观评估拿出了多维证据。枕叶左右半球rCBF失衡连着认知下降，右侧顶叶rCBF下降连着焦虑抑郁——“脑雾”很可能是视觉注意力和视觉空间整合网络出了故障。WML等结构性MRI指标在年轻长新冠患者中没派上用场，功能成像加血浆标志物的组合方案要灵敏得多。

血浆NfL和GFAP分别代表神经元损伤和胶质活化，可以在常规认知量表之外，提供一个客观的生物学维度。研究虽然是横断面的，样本也不算大，但它把脑血流–生物标志物–临床症状三者的关联模式说清楚了，给后续大样本前瞻性研究指了一个明确的方向。

📌技术价值：本研究用Simoa™ Neurology 4-Plex E在HDx平台上完成了血浆生物标志物检测。单分子级的灵敏度，让它在年轻、症状轻微的长新冠患者中也能抓住NfL和GFAP的细微变化。这套定量、可重复的血液检测方案，为长新冠脑损伤的客观评估和长期追踪开了一扇门——不用腰椎穿刺，一管血就能同时追踪神经元和胶质细胞两路损伤信号。