弥漫性中线胶质瘤（DMG），尤其是携带H3K27M突变的类型，是一种极具侵袭性的儿童脑肿瘤，患者生存期通常不足一年。常规放化疗效果有限，靶向药物和表观遗传调节剂也因血脑屏障和肿瘤异质性而疗效不佳。免疫治疗是胶质瘤治疗的重要方向，但是 DMG属于典型的 “免疫冷肿瘤”，突变负荷低，MHC-I介导的抗原呈递能力弱，限制了CAR-T和疫苗疗法的效果。
文献解析
研究成果展示
▶ 发表时间：2026年01月
▶ 期刊： Neoplasia (IF=7.7)
▶ 文章标题：
Identification of molecularly targeted therapy-induced immunopeptidome in diffuse midline glioma (DMG)
▶ 核心内容：
MTX-241F 是可透过血脑屏障的EGFR/PI3K/DNA-PK 多靶点抑制剂，本研究旨在探索该靶向药能否重塑肿瘤免疫肽组，暴露可被免疫识别的靶点，为 DMG的靶向联合免疫治疗提供依据。

研究方法

研究结果
一、DMG 与 GBM 免疫肽组的差异对比
该研究发现，成人胶质母细胞瘤（GBM）肿瘤表面由MHC-I分子呈递的免疫肽总数（8790个）约为儿童弥漫中线胶质瘤（DMG，4458个）的两倍。DMG 免疫肽基序更多样，含非经典结合模式，GBM 肽基序更保守。两者共有肽较少，DMG 特异肽多来自表观调控与组蛋白蛋白，GBM 特异肽多源于信号与细胞周期通路。

进一步分析显示，DMG的总肽段数数目虽然较少，却特异性富集了高丰度的H2B1K组蛋白来源免疫肽，丰度是GBM的13倍，提示H3K27M突变驱动的表观重塑可能促进了特定组蛋白的肽段释放。该结果为理解DMG“免疫冷”特性的分子基础提供了新视角，并指出不同胶质瘤类型需要设计差异化的免疫治疗策略。

图1. DMG和GBM异种移植MHC-I免疫肽组比较分析

二、MTX-241F对免疫肽组的调控
研究发现，MTX-241F对两种胶质瘤的免疫肽组均产生了显著的治疗诱导效应，但调节方向截然不同。在DMG中，MTX‑241F使免疫肽数量增加，并下调了p53、PI3K/AKT/mTOR及PRC2基因沉默等通路，同时上调IL6信号，体现出对肿瘤增殖通路的有效抑制。而在GBM中，MTX‑241F反而减少了免疫肽总数，降低了PDGF/MAPK3信号，却增强了抗原呈递、DNA修复以及AURKA和Sonic Hedgehog通路。

图2. MTX-241F可诱导DMG/GBM产生独特的免疫多肽

三、潜在免疫治疗靶点筛选
在MTX-241F处理的DMG肿瘤中，从2872个免疫肽中鉴定出77个脑富集肽段；在GBM肿瘤的4536个免疫肽中鉴定出80个脑富集肽段。这些肽段多数可结合HLA‑A*02:01，为CAR‑T或疫苗免疫治疗提供了潜在的脑特异性靶点。

表1. DMG和GBM中的脑富集肽预测与HLA-A*02：01结合

四、MTX-241F以肿瘤特异性方式调节免疫肽
在同时存在于DMG与GBM的318个免疫肽中，MTX-241F的调控高度不一致：约80.5%的肽段呈相反或差异调控，仅16.98%为同向一致调控（如PDCD4、PSME3），另有2.52%无响应。
MTX-241F以肿瘤特异性的方式重塑免疫肽库。DMG与GBM各自诱导出大量治疗专属免疫肽（分别为724个和572个），但两者重叠的肽段仅11个，且其中部分可结合HLA‑A*02:01。这表明EGFR/PI3K抑制引发的免疫肽变化主要取决于肿瘤类型，而非普遍性机制。

图3. DMG和GBM中检测到的MTX-241F专属免疫肽

研究结论
本研究通过质谱免疫肽组学证实，GBM 的 MHC‑I 免疫肽数量约为 DMG 的两倍，二者呈现截然不同的免疫肽谱特征，DMG 高丰度表达 H2B1K 来源免疫肽。MTX‑241F 可肿瘤特异性重塑胶质瘤免疫肽组，增加 DMG 免疫肽数量并减少 GBM 免疫肽数量，同时诱导产生治疗专属免疫肽。研究成功鉴定出脑富集、HLA‑A*02:01 限制性免疫肽，为 DMG 与 GBM 提供了新型免疫治疗靶点，支持分子靶向治疗联合免疫治疗的策略，为攻克难治性胶质瘤奠定重要基础。