心肌纤维化是心力衰竭的标志性病变，由应激状态的心肌细胞与活化的成纤维细胞之间的病理性交互作用所驱动，但源自心肌细胞的启动信号目前仍不明确。2026年5月，深圳大学王子梅、敖英研究团队在Advanced Science(IF 14.1)期刊发文“CK2α Deficiency Drives Myocardial Fibrosis via Desmin-Induced Mitochondrial Dysfunction”，研究首次证实心肌细胞特异性CK2α下调是心肌纤维化早期保守触发因子，揭示了CK2α–Desmin–线粒体质控轴是心肌细胞中一个关键的代谢-结构检查点，并证实由心肌细胞启动的旁分泌信号驱动成纤维细胞活化，为纤维化性心脏病提供了新的治疗策略。

· 维真助力 - AAV·

基因信息：CK2α，酪蛋白激酶2α

实验动物：8周龄雄性野生型C57BL/6小鼠

病毒产品：AAV9-cTNT-CK2α-3xFlag-GFP、AAV9-cTNT-GFP

注射方式：尾静脉注射

病毒用量：5×10^11 vector genomes per mouse

RT-qPCR分析显示AAV9-CK2α在心脏组织高效表达

部分研究结果

1、心肌细胞CK2α缺陷通过旁分泌信号促进心肌纤维化

研究首先在人类纤维化心肌与多种小鼠模型中发现，CK2α在心肌细胞特异性下调，且与纤维化程度呈显著负相关。功能实验证实，在心肌细胞中敲低CK2α可直接上调纤维化基因；用CK2α敲低心肌细胞的条件培养基处理原代心脏成纤维细胞，可显著促进成纤维细胞增殖、迁移、活化。筛选与验证证实，CK2α缺陷的心肌细胞通过IL-6/IL-6ST和TGF-β1/TGFBR2两条旁分泌信号轴，驱动成纤维细胞活化，从而促进心肌纤维化。进一步通过心肌细胞特异性CK2α敲除小鼠模型发现，CK2α缺失并不立即导致纤维化，而是以一种年龄依赖性的方式，在老年小鼠（20月龄）中显著加重心肌纤维化和收缩功能障碍。

心肌细胞CK2α缺陷通过旁分泌信号促进心肌成纤维细胞活化

2、CK2α介导的结蛋白Thr452磷酸化调节线粒体蛋白质稳态并防止纤维化

进一步研究证实，CK2α缺乏导致线粒体蛋白质组崩溃和代谢重编程，造成ATP耗竭和全身性能量危机。同时，CK2α cKO心脏中线粒体出现严重形态异常（肿胀、嵴丧失），并显著富集ROS反应和炎症信号通路。机制上，CK2α缺乏通过线粒体ROS驱动的氧化应激和炎症触发心脏纤维化。磷酸化蛋白质组结合亚细胞定位分析显示，19个线粒体相关蛋白的磷酸化水平特异性下调；将这些候选蛋白与GeneCards纤维化相关蛋白取交集后，经GST-pulldown、免疫共沉淀及体外激酶实验验证，确认CK2α与Desmin（结蛋白）直接相互作用，并确定Thr452是CK2α介导Desmin磷酸化的核心位点。CK2α通过直接磷酸化Desmin Thr452调控Desmin-Cryab蛋白质控轴，进而维持线粒体结构完整性并抑制心肌纤维化。

CK2α通过在Thr452位点磷酸化结蛋白以维持蛋白质质量控制，从而防止线粒体塌陷与纤维化发生

3、CK2α的恢复对应激诱导的线粒体功能障碍和纤维化具有保护作用

为评估上调CK2α表达的治疗潜力，研究团队在ISO诱导前4周，给小鼠注射AAV9-cTNT-CK2α，在心肌细胞中特异性过表达CK2α。超声心动图显示，与对照组（AAV9-NC+ISO）相比，CK2α过表达将EF和FS维持在接近正常水平，有效对抗ISO导致的心功能下降。组织学上，CK2α过表达小鼠的心重/体重比显著降低，间质纤维化面积显著减少。机制上，这种心肌保护作用源于线粒体结构和功能的完整性，包括维持线粒体嵴结构、恢复ATP水平、降低氧化应激及恢复呼吸链复合物表达。以上结果表明，在心肌细胞中恢复CK2α表达是缓解心力衰竭中线粒体氧化应激和纤维化进展的可行治疗策略。

AAV9介导的CK2α过表达对ISO诱导的心肌纤维化和线粒体功能障碍的保护作用

研究结论

本研究阐明了CK2α通过协同调控线粒体-细胞骨架交互作用，在缓解心肌纤维化中发挥的关键作用。结果表明，CK2α缺失会破坏线粒体生物能量代谢、加剧氧化应激、并驱动病理性代谢重编程，进而形成促纤维化微环境。相反，靶向恢复CK2α表达能够重建线粒体完整性及氧化还原稳态，减少胶原蛋白沉积。本研究证实CK2α是维持心肌稳态的核心结构与代谢检查点。这一调控检查点的缺失，无论由病理应激或衰老引起，都会引发线粒体功能障碍，进而导致心脏功能恶化。这些发现重新定义了CK2α作为心肌代谢-结构平衡的核心保护因子，并为心肌纤维化的干预提供了全新治疗靶点。