组蛋白乳酸化与肿瘤发生之间的分子联系及其作为治疗靶点的潜力
2026-09-03 来源:本站 点击次数:39
简述
组蛋白乳酸化作为一种由肿瘤糖酵解产物乳酸驱动的新型表观遗传修饰，通过改变染色质状态调控基因转录。近年研究发现，组蛋白乳酸化在多种肿瘤中水平异常升高，并通过激活m⁶A阅读蛋白YTHDF2等下游靶基因，促进肿瘤增殖、迁移和免疫逃逸。本文以眼部黑色素瘤为例，系统阐述组蛋白乳酸化与肿瘤发生之间的分子联系及其作为治疗靶点的潜力。
组蛋白乳酸化作为一种由肿瘤糖酵解产物乳酸驱动的新型表观遗传修饰，通过改变染色质状态调控基因转录。近年研究发现，组蛋白乳酸化在多种肿瘤中水平异常升高，并通过激活m⁶A阅读蛋白YTHDF2等下游靶基因，促进肿瘤增殖、迁移和免疫逃逸。本文以眼部黑色素瘤为例，系统阐述组蛋白乳酸化与肿瘤发生之间的分子联系及其作为治疗靶点的潜力。
一、肿瘤代谢重编程如何催生新型组蛋白修饰？
组蛋白的翻译后修饰通过改变核小体构象或招募非组蛋白，精密调控转录、复制和DNA修复等过程。已知修饰类型包括乙酰化、甲基化、磷酸化等。然而，芝加哥大学赵英明团队于2019年在《Nature》首次报道了一种新型修饰——组蛋白乳酸化，揭示了乳酸不仅是代谢产物，还可作为前体驱动表观遗传改变。
肿瘤的标志性代谢特征——有氧糖酵解导致大量乳酸积累。这提示肿瘤中的组蛋白乳酸化可能普遍异常，并参与肿瘤发生。
二、组蛋白乳酸化在眼部黑色素瘤中如何异常升高并与不良预后相关？
研究首先在眼部黑色素瘤临床样本中发现，整体蛋白质乳酸化水平显著高于正常黑色素细胞，且乳酸化信号主要定位于细胞核，分子量接近组蛋白H3。进一步鉴定确认，升高的修饰主要为组蛋白H3第18位赖氨酸的乳酸化（H3K18la）。H3K18la水平升高的患者呈现更早复发和更强侵袭性，提示其作为预后标志物的潜力。
三、抑制组蛋白乳酸化能否有效阻断肿瘤进展？
使用糖酵解抑制剂（2-DG、草酸盐）或同时沉默乳酸脱氢酶LDHA/LDHB，可显著降低细胞内乳酸水平和H3K18la修饰。伴随修饰下降，肿瘤细胞的增殖、集落形成和迁移能力均被显著抑制。向LDHA/LDHB缺陷细胞回补乳酸钠，可恢复组蛋白乳酸化水平并部分挽救细胞增殖和迁移。在体内异种移植模型中，糖酵解抑制剂预处理同样导致肿瘤生长显著减缓。这些证据表明，升高的组蛋白乳酸化是维持眼部黑色素瘤恶性表型所必需的。
四、H3K18la如何通过"组蛋白- RNA修饰"级联促进肿瘤？
为解析下游机制，研究者整合了H3K18la的ChIP-seq数据与糖酵解抑制前后的转录组数据，鉴定出YTHDF2是受H3K18la直接转录调控的关键癌基因。YTHDF2作为N⁶-甲基腺嘌呤（m⁶A）阅读蛋白，在眼部黑色素瘤中高表达，且其高表达与不良预后相关。机制上，YTHDF2通过识别并结合PER1和TP53等抑癌基因mRNA上的m⁶A位点，降低其稳定性，从而解除对肿瘤生长的抑制。过表达YTHDF2可部分挽救糖酵解抑制剂引起的抗肿瘤效应，证实H3K18la至少部分通过YTHDF2-PER1/TP53轴发挥促癌功能。
结语
该研究首次将组蛋白乳酸化与RNA修饰（m⁶A）调控联系起来，揭示了"代谢重编程→组蛋白乳酸化→YTHDF2转录激活→抑癌基因mRNA降解"的完整促癌链条。组蛋白乳酸化不仅可能作为肿瘤诊断和预后的生物标志物，其上游调控酶（如p300）或下游效应分子（如YTHDF2）也可能成为潜在治疗靶点。
在组蛋白乳酸化修饰的功能研究中，高特异性的泛乳酸化抗体是实现全局性检测和富集的基础。斯达特提供 L-Lactyl Lysine Rabbit Polyclonal Antibody。该泛抗体可特异性识别蛋白质上的L-乳酰化赖氨酸残基，适用于Western Blot、免疫沉淀及乳酸化肽段富集等多种实验场景，可有效支持科研人员在组蛋白乳酸化水平评估、下游靶基因鉴定及肿瘤相关机制研究中的核心检测需求。
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本文由斯达特技术专家团审核发布
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