蛋白质乳酸化在炎症和免疫应答中的调控机制
2026-09-04 来源:本站 点击次数:17
简述
蛋白质乳酸化作为近年来发现的新型翻译后修饰，由糖酵解产物乳酸驱动，可共价结合于组蛋白和非组蛋白赖氨酸残基。在炎症反应中，乳酸化修饰通过直接抑制促炎信号通路（如RLR-MAVS）、表观遗传调控稳态基因转录（如组蛋白乳酸化）以及重塑巨噬细胞极化方向，发挥关键的免疫抑制与稳态维持功能。
蛋白质乳酸化作为近年来发现的新型翻译后修饰，由糖酵解产物乳酸驱动，可共价结合于组蛋白和非组蛋白赖氨酸残基。在炎症反应中，乳酸化修饰通过直接抑制促炎信号通路（如RLR-MAVS）、表观遗传调控稳态基因转录（如组蛋白乳酸化）以及重塑巨噬细胞极化方向，发挥关键的免疫抑制与稳态维持功能。
一、从代谢产物到炎症调节剂：乳酸如何从"废弃物"转变为"刹车信号"？
免疫细胞的炎症激活伴随着代谢重编程，其中糖酵解通量增加导致大量乳酸产生。长期以来，乳酸被视为酸性代谢废物，但2019年的突破性研究颠覆了这一认知。芝加哥大学赵英明团队发现，乳酸可作为前体驱动一种新型翻译后修饰——赖氨酸乳酸化，直接修饰组蛋白并调控基因转录。
在同一年，多项研究揭示了乳酸在免疫抑制中的主动作用：乳酸可通过多种机制抵消过度炎症，促进细胞稳态恢复。这些发现将代谢、表观遗传与炎症调控直接连接起来，为理解免疫应答的精细调节提供了新框架。
二、乳酸化如何通过"写入-擦除"机制调控免疫基因表达？
乳酸化修饰受"写入器"和"擦除器"的动态调控，其主要"写入器"包括p300/CBP乙酰转移酶，而HDAC1-3等则具有去乳酸化活性。在炎症环境下，细胞内乳酸水平升高驱动组蛋白乳酸化增加。
在巨噬细胞极化模型中，研究者观察到一种"乳酸计时器"现象：在炎症刺激早期，经典炎症信号（如NF-κB）驱动促炎基因表达；但随着时间推移，乳酸积累驱动的组蛋白乳酸化在炎症后期占据主导，转而促进损伤修复和组织稳态相关基因（如Arg1、Il10）的转录。这种时序性切换使免疫应答能够从攻击阶段平滑过渡到消退阶段，避免持续性炎症损伤。
三、乳酸化是否参与炎症信号通路的直接抑制？
乳酸不仅通过组蛋白修饰间接调控基因表达，还能直接作用于关键信号分子。Zhang等人的研究发现，细胞内乳酸浓度升高可直接结合线粒体抗病毒信号蛋白的跨膜结构域，减弱其在线粒体的定位和与RIG-I的相互作用，从而抑制下游I型干扰素（IFNβ）的产生。这种抑制效应并非由酸性pH介导，而是乳酸分子本身作为信号分子的直接作用。
这一机制在抗病毒免疫中具有重要生物学意义：糖酵解产生的乳酸可通过抑制RLR信号通路，防止过度的干扰素应答，维持免疫稳态。而在肿瘤微环境中，癌细胞产生的高浓度乳酸可能利用同一机制抑制抗肿瘤免疫。
四、乳酸化如何重塑肿瘤微环境中的免疫细胞功能？
在肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中，乳酸发挥着关键的促肿瘤极化作用。肿瘤细胞的有氧糖酵解产生大量乳酸，被巨噬细胞摄取后激活mTORC1信号，导致转录因子TFEB及其下游靶基因（如ATP6V0D2）下调，进而稳定HIF2α并诱导M2样稳态基因（包括Vegf、Arg1、Mrc1）表达。同时，乳酸介导的酸中毒还能通过G蛋白偶联受体-cAMP信号轴上调CREM转录抑制因子，抑制促炎基因Tnf和Nos2。
在胞葬作用中，吞噬凋亡细胞的过程同样激活糖酵解并释放乳酸，通过旁分泌方式增加抗炎基因（Tgfb、Il10）和M2样标志物表达，促进炎症消退环境。
结语
蛋白质乳酸化及其上游的乳酸代谢信号，正逐渐被视为连接细胞代谢状态与炎症应答强度的核心桥梁。从直接抑制RLR信号通路，到通过组蛋白乳酸化表观调控基因转录，再到促进巨噬细胞向稳态表型极化，乳酸化修饰在炎症的启动、进展和消退阶段均发挥着动态调节作用。理解这一"代谢-表观-炎症"调控轴，为治疗感染、自身免疫病和肿瘤等炎症相关疾病提供了新视角。
在乳酸化修饰的炎症调控研究中，高特异性的泛乳酸化抗体是实现全局性修饰水平监测和底物鉴定的关键工具。斯达特提供 L-Lactyl Lysine Rabbit Polyclonal Antibody。该泛抗体可特异性识别蛋白质上的L-乳酰化赖氨酸残基，适用于Western Blot、免疫沉淀及乳酸化肽段富集等多种实验场景，可有效支持科研人员在乳酸化修饰与炎症调控机制研究中的核心检测需求。
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本文由斯达特技术专家团审核发布
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