泛酸激酶PANK1在辅酶A合成与代谢疾病中的分子机制研究
2026-09-15 来源:本站 点击次数:34提起维生素B5（泛酸），大多数人只当它是一种普通水溶性维生素。但在细胞内部，它是一整条合成流水线的起点——最终产品是辅酶A（Coenzyme A, CoA），一个几乎参与所有核心代谢反应的"万能接头"。而这条流水线的第一道工序、也是整个通路的限速步骤，正是由PANK1（pantothenate kinase 1）催化的。
一、CoA：细胞代谢的核心角色
辅酶A（Coenzyme A,CoA）是细胞中含量最丰富的辅酶之一。三羧酸循环的运转、脂肪酸的β-氧化、脂质与胆固醇的合成、胆汁酸代谢……这些过程都以CoA或其酰基化形式（如乙酰CoA）作为核心中间体。可以这样说：细胞对能量与脂质代谢的每一次重大调度，都绕不开CoA的供给。
一、CoA：细胞代谢的核心角色
辅酶A（Coenzyme A,CoA）是细胞中含量最丰富的辅酶之一。三羧酸循环的运转、脂肪酸的β-氧化、脂质与胆固醇的合成、胆汁酸代谢……这些过程都以CoA或其酰基化形式（如乙酰CoA）作为核心中间体。可以这样说：细胞对能量与脂质代谢的每一次重大调度，都绕不开CoA的供给。
CoA是物质代谢必需的核心辅因子，以膳食来源的泛酸（维生素B5）为原料，由限速酶PANK家族催化合成。PANK1在肝、心等高代谢器官中表达最高，高于PANK2和PANK3。靶向心脏PANK1可调节心脏CoA水平，用以研究其在健康与疾病中的作用。
二、PANK1分子档案
定位：10q23.31，蛋白编码基因
功能：催化泛酸 → 4'-磷酸泛酸，是CoA合成的限速步骤
变体：主要编码PanK1α、PanK1β，二者调控与定位不同
表达：肝、肾高表达，与两器官高CoA水平一致
调控：受p53、PPARα调控，受乙酰CoA/CoA反馈抑制，在PANK家族中敏感性最低
值得注意的是，家族中"知名度最高"的其实是PANK2——其突变导致著名的PKAN（泛酸激酶相关神经退行性疾病）。
而PANK1虽然没有明确的单基因遗传病归属，却在系统性代谢调控和肿瘤生物学中扮演着越来越重要的角色。
三、PANK1催化反应：CoA合成的第一步
PANK1催化的反应本身很简单：泛酸 + ATP → 4'-磷酸泛酸。
下图为泛酸转化为辅酶A的路径：
二、PANK1分子档案
定位：10q23.31，蛋白编码基因
功能：催化泛酸 → 4'-磷酸泛酸，是CoA合成的限速步骤
变体：主要编码PanK1α、PanK1β，二者调控与定位不同
表达：肝、肾高表达，与两器官高CoA水平一致
调控：受p53、PPARα调控，受乙酰CoA/CoA反馈抑制，在PANK家族中敏感性最低
值得注意的是，家族中"知名度最高"的其实是PANK2——其突变导致著名的PKAN（泛酸激酶相关神经退行性疾病）。
而PANK1虽然没有明确的单基因遗传病归属，却在系统性代谢调控和肿瘤生物学中扮演着越来越重要的角色。
三、PANK1催化反应：CoA合成的第一步
PANK1催化的反应本身很简单：泛酸 + ATP → 4'-磷酸泛酸。
下图为泛酸转化为辅酶A的路径：
由于PANK1的催化反应是整条通路的限速步骤，因此受到细胞严密调控：
1.产物端的CoA和乙酰CoA会反馈抑制PANK1活性；
2.转录层面，p53、PPARα等关键因子精准调控PANK1的表达。
1.产物端的CoA和乙酰CoA会反馈抑制PANK1活性；
2.转录层面，p53、PPARα等关键因子精准调控PANK1的表达。
PANK家族相关信号通路的相互作用详情见下图：
四、PANK1与疾病：从代谢病到肿瘤
PANK1的异常表达会涉及CoA的供应，进而影响代谢、心脏和肿瘤。
代谢：PANK1 异常表达可导致脂肪酸氧化、糖异生受损，造成能量供应障碍；严重时可致低血糖、高酮血症。
心脏：PANK1 异常表达对心脏基础功能影响较小，但压力负荷下会出现心室扩张、射血分数降低和纤维化加重。
肿瘤：PANK1在肝细胞癌（HCC）等中表达下调，说明PANK1具有抑癌作用，本质是PANK1抑制肝癌 Wnt/β-catenin通路（见下图）。
PANK1与CK1α结合，促进β-catenin的N端氨基酸残基磷酸化。
磷酸化的β-catenin被蛋白酶体降解，无法入核激活TCF/LEF转录。
由此抑制Wnt通路，进而抑制肝细胞癌进展。
五、PANK1相关药物研发
1.PZ-2891（Pantazine系列，PANK1/3别构激动剂，临床前）
机制：解除乙酰CoA反馈抑制，上调CoA；可透过血脑屏障；低浓度激动PANK1β/PANK3，高浓度呈抑制。
开发目标：PKAN、有机酸血症。
磷酸化的β-catenin被蛋白酶体降解，无法入核激活TCF/LEF转录。
由此抑制Wnt通路，进而抑制肝细胞癌进展。
五、PANK1相关药物研发
1.PZ-2891（Pantazine系列，PANK1/3别构激动剂，临床前）
机制：解除乙酰CoA反馈抑制，上调CoA；可透过血脑屏障；低浓度激动PANK1β/PANK3，高浓度呈抑制。
开发目标：PKAN、有机酸血症。
2.BBP-671（Claziprotamide，泛PANK激动剂，临床Ⅰ期已终止）
吡哒嗪类PANK激动剂，激活包含PANK1在内多个亚型，口服入脑，用于PKAN/丙酸血症；因体内血药浓度波动大终止开发。
3.SGLT2抑制剂（如恩格列净，老药新靶点）
近年Science报道：恩格列净可直接结合并变构激活心肌PANK1，提升CoA合成、改善心肌能量代谢，解释其心衰获益的潜在机制；不是专门为PANK1开发的药物。
4.PANK泛抑制剂（化学探针，仅体外/临床前）
Pantothenate kinase-IN-2等，可抑制PANK1β/2/3，降低细胞CoA水平；主要用作工具化合物，用于代谢/肿瘤相关基础研究，未推进临床。
PANK1本身极少作为单一亚型靶点；PANK激动剂大多是非选择性，主打补偿CoA缺乏；SGLT2i是目前唯一已知可直接激活人PANK1的上市药物。
格宁生物相关实验
格宁生物可构建存在乙酰辅酶A反馈抑制的PANK1激酶活性检测体系，基于ADP-Glo™发光法，评估化合物对PANK1催化活性的影响，考察激活效应及浓度-效应关系，曲线见下图。
参考文献
- Zhang X, Zhang B, Li X, Qiu F, Zhang Q, Kang N. Targeting pantothenate kinases in human diseases: Biochemistry and pharmacotherapy. Biochem Pharmacol. 2025 Dec;242(Pt 2):117207. doi: 10.1016/j.bcp.2025.117207. Epub 2025 Aug 5. PMID: 40754168.
- Forelli N, Eaton D, Patel J, Bowman CE, Kawakami R, Kuznetsov IA, Li K, Brady C, Bedi K, Yang Y, Koya K, Megill E, Kanter DS, Smith LG, Bowman GR, Snyder N, Edwards J, Margulies K, Arany Z. SGLT2 inhibitors activate pantothenate kinase in the human heart. bioRxiv [Preprint]. 2024 Jul 27:2024.07.26.605401. doi: 10.1101/2024.07.26.605401. Update in: Science. 2026 Aug 27;393(6814):895-902. doi: 10.1126/science.aeh4856. PMID: 39091820; PMCID: PMC11291109.
- Audam TN, Howard CM, Garrett LF, Zheng YW, Bradley JA, Brittian KR, Frank MW, Fulghum KL, Pólos M, Herczeg S, Merkely B, Radovits T, Uchida S, Hill BG, Dassanayaka S, Jackowski S, Jones SP. Cardiac PANK1 deletion exacerbates ventricular dysfunction during pressure overload. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2021 Oct 1;321(4):H784-H797. doi: 10.1152/ajpheart.00411.2021. Epub 2021 Sep 17. PMID: 34533403; PMCID: PMC8794231.
- Zi Y, Gao J, Wang C, Guan Y, Li L, Ren X, Zhu L, Mu Y, Chen SH, Zeng Z, Cao Z, Rong Z, Chen P, Zhang X, Chen T, Xin H, Li X, Li Z, Sun L, Deng Y, Li N, Nie Y. Pantothenate Kinase 1 Inhibits the Progression of Hepatocellular Carcinoma by Negatively Regulating Wnt/β-catenin Signaling. Int J Biol Sci. 2022 Jan 24;18(4):1539-1554. doi: 10.7150/ijbs.67842. PMID: 35280671; PMCID: PMC8898371.
相关文章
更多 >